电针对中老年肥胖患者认知功能和机体炎症状态的影响

王登红,黄烈弥,黄 琪,彭 苗,王艳富

(1.江汉大学附属医院 武汉市第六医院,湖北 武汉 430015;2.华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院,湖北 武汉 430014;3.湖北省中医院,湖北 武汉 430061)

肥胖是由于能量代谢失衡,使机体处于一种慢性低度炎症的病理状态[1]。近年来研究发现,肥胖的这种病理状态会引起中老年的认知损害[2]。轻度认知障碍(Mild cognitive impairment, MCI)是介于正常认知与痴呆之间的一种状态,表现为记忆力、计算力或执行力的减退,而不影响日常生活能力,且未达到痴呆性疾病的诊断标准[3]。研究发现,与正常人比较,肥胖患者的学习能力、情景记忆均出现损害[4],中年肥胖会使认知功能弱化加速[5]。渐进性的认知障碍会发展成痴呆,影响人类的健康并给家庭、社会造成严重的负担。

肥胖是轻度认知障碍的重要危险因素,随着肥胖发生率的逐年增高,对肥胖相关认知障碍的防治成为引人注目的新领域。然而,目前临床上对于肥胖患者轻度认知障碍的治疗面临诸多瓶颈,药物疗法难以避免潜在的毒副作用,临床上缺乏安全经济而高效的治疗手段。近年来,中医针灸被广泛地应用于肥胖及相关疾病的治疗中。研究证实针刺能够降低肥胖个体的体质量,调节糖脂代谢,缓解炎症状态[6]。因此,本研究通过观察电针对中老年肥胖患者机体炎症状态和认知功能的影响,以期对肥胖相关认知障碍的治疗和可能存在的机制提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月1日—2022年6月30日武汉市第六医院、武汉市中心医院康复科符合上述标准的患者90例,并随机抽取健康体检中心的健康志愿者30例,将30例健康志愿者作为健康对照组(A组),肥胖伴有轻度认知障碍的患者随机分成空白组(B组)、电针组(C组)和假电针组(D组),每组30例。采用SPSS软件生成随机数字表,对应的随机分配方案封入不透光的信封内,纳入的患者随机抽取信封并给予相应的干预措施。本研究将病例收集人员、操作者及数据分析人员彼此分离以减少偏倚。4组患者的性别、平均年龄经统计学分析比较差异无统计学意义(P>0.05)。B组、C组和D组的平均体质量、BMI和MoCA与A组比较,差异有统计学意义(P<0.05),而这3组之间的比较差异无统计学意义(P>0.05),表明B、C和D3组间具有可比性,见表1。本研究经武汉市中心医院伦理委员会批准(批准号:2020-193)。

表1 4组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 肥胖诊断标准 根据2000年WHO发布的亚太区《肥胖的重新定义和处理》[7],将身体质量指数(Body Mass Index, BMI)≥23的亚洲成年人诊断为超重,其中BMI在23～24.9为准肥胖,BMI25～29.9为I度肥胖,BMI≥30为Ⅱ度肥胖。选择符合其中I度以上肥胖标准。

1.2.2 认知损害诊断标准 参照2018年中国防治认知功能障碍专家组提出的轻度认知障碍的诊断标准[3,8]并修订如下:①患者或知情者报告,或有经验的临床医师发现存在认知的损害;②存在1个或多个认知功能域损害的客观证据,蒙特利尔认知量表(MoCA)≤26分;③复杂的工具性日常能力可以有轻微损害,但保持独立的日常生活能力;④不符合美国国立神经病学、语言障碍和卒中-阿尔茨海默病(AD)及相关疾病协会的AD标准或DSM-Ⅳ痴呆的诊断标准。

1.3 纳入标准

①年龄50～70岁;②符合I度以上肥胖标准,BMI≥25;且符合以上轻度认知障碍标准;③自愿参加本试验,受试者或监护人签署知情同意书;④有初中以上文化水平,对临床针灸有正确认识,具有良好的依从性。

1.4 排除标准

①正在采用其他方法控制体重和认知者:如手术、药物等;②有先天性智能障碍或者有痴呆家族史;③有脑血管疾病病史或者其他神经系统疾病引起的继发性认知损害;④合并有严重的肝肾功能障碍、心肺系统疾病、血液系统疾病、精神病及糖尿病与甲状腺疾病的患者;⑤存在沟通交流障碍而影响结果评价者;⑥有酗酒吸毒史,长期应用糖皮质激素、抗精神病类药物与镇静催眠类药物等影响认知功能药物者。

1.5 脱落标准

①受试者在治疗期间发生了严重的不良事件,或者出现病情变化,不宜继续参加研究者;②受试者依从性差,不能按规定接受治疗和回访,或不能提供真实数据者;③在接受治疗期间使用了其他影响体重和认知功能药物者;④因受试者个人原因未完成治疗而退出实验或失访者。

1.6 样本量估算

根据文献研究结果[9],采用PASS11.0多组比较计算样本量,在检验效能(β)为80%、检验水准(α)为0.05的情况下,按照脱落比例20%,计算出总样本量为120例,其中健康对照者30例。

1.7 治疗方法

1.7.1 A组和B组 治疗期间不给予其他任何干预,每周电话跟踪、保持联系。

1.7.2 C组 电针治疗。C组患者仰卧于治疗床上,取穴:足三里、关元、丰隆和中脘,常规消毒后将0.30 mm×50 mm的一次性无菌针灸针垂直皮肤刺入穴位,足三里、丰隆和中脘直刺40 mm,关元排尿后直刺40 mm,得气后施平补平泻手法保持针感,连接 6805-AII电针治疗仪;同侧足三里、丰隆纵向接一对电极;关元、中脘纵向接一对电极;采用疏密波脉冲刺激,频率2/15 Hz,以患者能耐受为刺激强度;每次20 min,隔日治疗1次,共治疗8周。

1.7.3 D组 采用假电针治疗。D组患者取C组相同的穴位,常规消毒后采用0.25 mm×15 mm的一次性无菌针灸针垂直皮肤,刺入约5 mm,将电极末端断开后采用黑色胶布捆绑,连接假电极,其余同上述电针方法。

1.8 观察指标

1.8.1 基础指标 于干预前后测量患者体质量,计算BMI值,并进行蒙特利尔认知评估(MoCA)、听觉词语学习测验(Ray auditory verbal learning test,RAVLT)和改良连线测验A/B(Trail making test A/B,TMT-A,TMT-B)以检验患者的体质量及认知功能变化。

BMI通过体质量(kg)除以身高(m)的平方计算得出[7]。MoCA量表是常用的认知功能评定量表,包括了注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的项目。总分30分,≥26分为正常,18～26分被认为存在轻度认知功能障碍,10～17分为中度,<10分为重度[10-11]。RAVLT是一种评估情景记忆的测试,包括即时回忆和延迟回忆。通过让患者听到包含15个名词的列表(列表A),并被要求尽可能多地回忆列表中的单词。在重复5次自由回忆后,以同样的方式呈现第2个“干扰”列表(列表B),要求受试者尽可能多地回忆列表B中的单词。干扰试验结束后,受试者会被立即要求回忆列表A中的单词。延迟20 min后,再次回忆列表 A 中的单词。即时回忆总分为75分,延迟回忆总分为15分,得分越高表明记忆越好[12-13]。TMT是常见的执行功能测验,包括A、B两部分。A部分要求受试者按序连接纸上的25个数字,B部分要求按序交替连接25个数字和字母,所用时间越长提示能力减退越明显[14]。

1.8.2 血清指标 干预前后,空腹状态下采取静脉血,离心后分离出上清液,采用ELISA法检测白介素6(Interleukin-6,IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)的水平变化。

1.9 统计学处理

2 结果

本研究最终有95例完成整个试验过程,脱失20例,剔除5例(A组2例脱失;B组8例脱失,2例剔除;C组4例脱失,2例剔除;D组6例脱失,1例剔除)。未能收集到全部治疗过程资料的病例,将最近1次的结果结转到试验数据缺失处。

2.1 肥胖患者BMI指数、MoCA评分、RAVLT评分和TMT评分比较

治疗前,B组、C组和D组患者的BMI指数、MoCA评分、RAVLT评分和TMT评分的组间差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。治疗后,C组的BMI指数、MoCA评分、RAVLT评分、TMT-A以及TMT-B评分与组内治疗前比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。B组、D组与组内治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。与B组比较,C组治疗后的BMI指数、MoCA评分、RAVLT评分和TMT-A评分,差异具有统计学意义(P<0.05),TMT-B评分差异无统计学意义(P>0.05),D组与B组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组患者治疗前、后BMI、MoCA、RAVLT及TMT评分比较

2.2 各组IL-6、CRP水平比较

治疗前,分别与A组比较,B组、C组和D组的IL-6与CRP水平显著升高(P<0.05),无可比性,这提示肥胖患者体内处于炎症状态。而B组、C组和D组之间比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。治疗后,与组内治疗前比较, C组的IL-6水平明显降低,差异具有统计学意义(P<0.05),而CRP虽有下降,但差异无统计学意义(P>0.05)。B组和D组与组内治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。与B组比较,C组治疗后的IL-6水平显著下降,差异具有统计学意义(P<0.05),而CRP的下降差异无统计学意义(P>0.05)。D组与B组比较,IL-6、CRP水平差异均无统计学意义(P>0.05)。这提示电针干预能够降低肥胖患者机体的IL-6水平,而对CRP的降低作用不显著。见表3。

表3 3组患者治疗前后IL-6、CRP比较

3 讨论

肥胖时机体处于一种慢性的低度炎症状态。本研究共分析了28例健康对照者,差异具有统计学意义(A组)与66例肥胖受试者(B组、C组和D组)的炎症因子水平,基线资料结果显示肥胖者的炎症因子IL-6和CRP水平均显著高于健康对照者,差异有统计学意义(P<0.05),这证实了肥胖机体的炎症状态。同时,基线资料结果显示肥胖者的MoCA评分与健康对照者比较有显著下降,差异具有统计学意义(P<0.05),提示肥胖者存在认知功能减退。MoCA评分是专门为筛查MCI而设计的,包括了注意与集中、执行功能、记忆、语言、视空间结构技能、抽象思维、计算和定向力,在识别正常老年人与MCI患者时有较高的敏感度(80%～100%)和特异度(50%～76%)[3]。这些结果说明肥胖者机体处于一种炎症状态并伴有一定程度的认知功能障碍,这与目前国内外研究的结果一致[2]。

课题组前期研究成果提示低频电针能够有效改善肥胖大鼠机体的炎症状态[15],且电针在临床上被广泛应用于肥胖病的治疗[16]。因此,本研究采用电针干预肥胖者,观察到肥胖者机体的炎症因子IL-6水平有显著下降,差异具有统计学意义(P<0.05),但CRP水平有所下降,差异无统计学意义(表3)。这可能与IL-6比CRP在感染早期、微弱的炎症刺激中的反应更灵敏有关[17]。IL-6是固有免疫系统对损伤和感染最初反应所表达的重要细胞因子,炎症反应中IL-6的改变早于其他细胞因子,包括CRP,且持续时间长[17]。

电针也被用于认知损害的治疗中。这是由于电针具有疏通经络、调节脏腑功能和充盈脑髓等功效[18],在临床上有着良好的应用前景。研究显示,电针治疗痴呆患者并改善认知功能的有效率达80%[19]。机制研究发现,电针能够通过影响突触可塑性、降低脑部炎性反应从而改善小鼠的认知障碍[20-21]。此外,电针联合药物(盐酸多奈哌齐片)的治疗方式比单独使用药物治疗AD显示出更好的疗效[20]。由此可见,电针在认知相关疾病的临床治疗中具有重要意义,它能提高认知损害的治愈率,其较低的副作用和风险更值得临床推广。

在本研究中发现,电针干预的肥胖受试者总体认知功能MoCA评分有了显著提高(P<0.05),而假电针组并未出现相同效果,由此推测,电针对肥胖者的认知功能有改善作用。为进一步验证电针对肥胖者认知的具体改善作用,课题组对肥胖受试者进行了记忆功能(听觉词语学习测验,RAVLT)和执行功能(改良连线测验A/B,TMT-A、TMT-B)的评估。RAVLT能够反映了各种言语记忆过程:学习、干扰、随时间保持和提取效率等,对记忆进行综合评估具有良好的信度和效度[22]。TMT检测要求一笔将所有数字按顺序连接起来,是用作视觉扫描、图形运动速度和执行功能的指标,具有较高的敏感性和特异性,能准确评估其在认知障碍筛查中的有效性[23]。结果显示,接受电针干预,而非假电针干预的肥胖者,即刻记忆与延时记忆均有显著提高(P<0.05)。TMT-A测试中,电针组与空白组比较有显著性差异,而在TMT-B测试中,电针组与空白组和假电针组比较差异无统计学意义(P>0.05),可电针组在接受电针干预后,其受试者的TMT-A和TMT-B结果与干预前比较,差异有统计学意义(P<0.05),这说明电针一定程度上对肥胖伴有轻度认知障碍患者的记忆和执行功能有改善作用。由此可见,电针干预能提高肥胖伴有轻度认知障碍患者的记忆功能,对执行功能有部分辅助作用。然而电针对认知功能中各个不同功能的影响差异及具体机制需进一步深入研究。

有研究发现,肥胖患者体内的脂肪细胞增多、增大到一定程度时,脂肪细胞会发生凋亡,进而产生大量炎性细胞因子,如TNF-α、IL-6等[24]。外周循环的炎症因子可以透过血脑屏障到达脑部,引起下丘脑、海马等多处神经炎症,继而造成认知损害[25]。可见,肥胖机体的炎症状态是影响认知功能变化的重要因素之一。综合本研究的结果,笔者认为电针可能是在降低肥胖机体外周炎症状态的同时,调节了中枢神经炎症,改善了中枢内环境代谢的稳态,促进了神经功能的恢复。积极推广电针对肥胖及相关认知损害的治疗,将是对认知障碍的积极防治进而减少痴呆的有效手段,具有显著的经济效益和安全性。然而电针改善肥胖者机体的炎症状态进而调节认知功能的具体作用机制尚未见相关报道。本研究纳入样本量小,其结果可能存在一定偏差,扩大样本量后可能引起结果的改变。后续将进一步扩大样本量,并以炎症改善机制为切入点,进一步对电针改善肥胖相关认知障碍进行深入研究,为推广电针的临床应用提供依据。