LRSAM1 突变导致的腓骨肌萎缩症2P 型1 例临床表现及电生理特点并文献复习

杜红 杨建 林启鹏 唐凌雯

乐山市人民医院（1 神经内科，2 感染科） 四川省乐山市 614000

腓骨肌萎缩症2P 型（charcot-marie-tooth type 2P, CMT2P）在临床中罕见，遗传方式分为常染色体显性和隐性遗传，常见的常染色体显性遗传CMT2P的神经病变特征通常表现为相对轻微、缓慢进展的轴突损害，主要累及双下肢，部分伴有神经性疼痛，多在20～30 岁之间发病，目前LRSAM1 中共发现了12 个引起腓骨肌萎缩症的位点突变[1]，作为一种E3泛素连接酶，参与了从RNA 代谢、转录调控到内吞体分选和异种吞噬的多个A 细胞过程[1-3]。目前国内外对于LRSAM1 突变导致CMT2P 亚型的报道少见，多是外显子上基因突变[4-5]，而内含子突变则更是罕见，临床特点及电生理特点资料甚少。本文报道1例LRSAM1 内含子杂合子突变导致的CMT2P 亚型的临床表现及电生理表现，复习国内外文献，提高对该病的认识。

病历资料

患者，男性，17 岁，彝族，主因“双小腿萎缩无力伴行走不稳3 年”入院，患者3 年前无明显诱因出现双下肢远端肌肉萎缩伴无力，小腿变细，伴有行走不稳，表现为行走时左右摇晃，右足内侧疼痛，不伴上肢无力及肢体麻木、头晕头痛等不适，无糖尿病、高血压等病史。患者父母非近亲结婚，母亲无异常表型，父亲走路时有“一瘸一拐”，哥哥有足下垂，症状轻微。神经系统查体：一般情况可，颅神经检查未见异常，双足下垂，跨阈步态，高弓足，下肢肌张力稍高，双上肢远近端肌力5 级，双下肢近端肌力4-级，远端肌力3～4 级，双下肢膝关节以下肌肉对称性萎缩，四肢腱反射稍活跃，浅感觉检查正常，共济运动检查正常，病理征阴性。

辅助检查：血尿便常规、肝肾功、电解质、凝血未见异常。乙肝及丙肝、艾滋、梅毒检测阴性，胸片未见异常。头颅+颈椎+胸椎MRI 平扫未见明显异常，腰椎MRI 提示腰4～5 椎间盘轻度膨出。腰椎穿刺脑脊液生化、常规未见异常，双耳电测听未见异常。腹部彩超未见异常。神经电生理检查：双侧腓神经、胫神经、股神经复合肌肉动作电位（compound muscle action potential, CMAP）波幅降低，运动传导速度在正常范围，余上肢被检神经CMAP波幅及被检感觉神经传导波幅、感觉传导速度、运动神经F 波潜伏期均在正常范围，双侧胫神经H 反射未引出。针极肌电图：被检肌插入电位正常，未见确切纤颤正尖电位及其他异常自发电位，轻收缩时下肢被检肌运动单位电位平均时限增宽，波幅增高（左侧股外侧肌分别为17.3 ms 和1 797 µV、右侧腓内肌分别为17.7 ms 和2 885 µV、右侧胫骨前肌分别为16.9 ms 和2 420 µV，左侧股二头肌分别为21.2 ms 和4 575 µV），大力收缩时下肢肌募集减少，呈单纯相或单混相。右侧第一骨间肌、左侧L4、L5 椎旁肌、左侧胸锁乳突肌插入电活动正常，无自发电活动，右侧第一骨间肌轻收缩和大力募集正常。肌电图提示慢性神经源性损害肌电表现，累及双下肢肌，运动轴索损害可考虑。结合临床病史及异常的肌电图表现和正常的脑脊液检查考虑遗传性周围神经病可能，建议基因检测，并给予营养神经、对症止痛、穿戴矫形鞋等处理，同时建议完善腓肠神经活检，但患者及家属拒绝。

在获得患者及家属知情同意后，进行了高通量测序，先证模式加深全外显子检测。基因分析发现PMP22、CJB1、MPZ 均为阴性，在LRSAM1 基因上发现了杂合子突变，c.1699-2(IVS21)A＞C（图1）。

图1 先证者与母亲变异峰图

讨 论

CMT2P 亚型是由LRSAM1 基因的突变引起，该基因被定位于染色体9q33.3 上，它参与了从RNA代谢、转录调控到内吞体分选和异种吞噬的多个细胞过程[2,6]。该突变可能影响功能RING 结构域，很可能干扰LRSAM1E3 连接酶的活性[1]。目前有关LRSAM1 突变的报道中，发现大约12 种致病变异导致2P 型[4-5,7-14]。几乎所有报道LRSAM1 突变均为显性遗传突变，位于LRSAM1 的催化c 端RING 结构域，仅有Guernsey 等[4]报道是有关隐性遗传CMT2P 的原因是位于已知功能域以外的剪接位点突变c.1913-1G＞A。显性遗传突变的报道中碱基突变包括点突变、重复、插入、缺失，氨基酸突变中移码突变相对常见，其他包括剪接位点突变、错义突变少见[4-5,8-14]。

本例患者LRSAM1 基因上发现了杂合子突变，c.1699-2(IVS21)A＞C，是2 号内含子上前一个外显子的最后一个位于编码区1699 位的碱基A 突变为C，我们猜测内含子碱基突变可能会影响RNA 结合蛋白复合物的形成，这可能是CMT2P 中神经元变性的一个潜在机制。患者缓慢进展的双小腿萎缩无力，足下垂伴有高弓足，局限下肢，提示先天遗传性疾病可能；肌电图未见肌源性损害、广泛神经源性损害，无感觉神经受累电生理证据，无广泛脊髓前角、肌病及感觉神经损害支持证据；患者无腰腿疼痛，结合腰椎磁共振检查考虑单纯腰骶神经根损害证据不足，结合病史及脑脊液生化及常规正常不支持获得性周围神经损害，综上考虑遗传性周围神经病不能除外。基因检测PMP22、CJB1、MPZ 均为阴性，发现c.1699-2(IVS21)A＞C，该患者为杂合子，患者父亲和哥哥也有相似表型，母亲表型正常，符合常染色体显性遗传疾病发病机制。患者临床表型和下肢周围神经损害及慢性神经源性损害电生理特点以及基因型与CMT2P 相匹配，提示本例 LRSAM1 基因变异的危害性与患者表型存在相关性，我们认为该基因是致病的。但是很遗憾的是因为特殊原因，家族中其他人员无法完成相关的基因验证，故无法进一步判定分析，这也是本例的不足之处。

在CMT2P 中，LRSAM1 基因突变是非常罕见的，现有文献中并未报道过LRSAM1 上c.1699-2(IVS21)A＞C 这个位点突变的临床表现及电生理特点，本文报道的这例患者跟以往大多数文献报道的LRSAM1其他突变位点临床表现和电生理特点基本一致，通常以缓慢进展的轴索神经病变为特征，主要累及双下肢，成年起病，具有长度依赖性，但不同的是我们这例患者少年起病，并有下肢肌张力稍高和四肢腱反射稍活跃，但病理征为阴性，深浅感觉查体并无异常，其具体病变发展的机制仍不清楚，还需要进一步研究阐明。我们根据患者临床表型、电生理特点结合基因测序确诊为CMT2P型，这有助于新的位点突变的发现，目前CMT2P型的诊断多因突变携带者的表型温和，外显率低，使得其识别变得困难，需要我们不断去发现蛛丝马迹、不断认识和研究，相信随着对相关基因致病机制研究的不断深入，它的治疗和其他周围神经系统疾病的相关研究也将会有巨大进步。