湖南省女性乳腺癌危险因素分析及风险预测模型研究*

王华，田凌嘉，苏靖群，周亮

1 湖南中医药大学 湖南 长沙 410208

2 湖南中医药大学第一附属医院 湖南 长沙 410021

2020 年全球和中国乳腺癌发病率分别位列第1位和第4 位，病死率分别位列第5 位和第7 位[1-2]，乳腺癌是女性患癌症死亡的首要原因[3]。最新数据显示，湖南省女性乳腺癌发病率32.79/10 万，病死率9.21/10万[4]。乳腺癌的病因目前尚不明确，主要考虑于遗传、年龄等不可改变因素及生殖生育、激素水平、饮食习惯、生活习惯、肥胖、环境等可改变因素相关[5-7]。笔者通过探究湖南地区女性乳腺癌发病的危险因素，构建乳腺癌风险预测模型，指导女性健康生活，降低乳腺癌的发病，现报道如下。

研究对象与方法

1 研究对象

2021 年5 月—2021 年12 月在湖南中医药大学第一附属医院门诊就诊的女性病人。

1.1 纳入标准 ①病例组：符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021 年版）》[8]中乳腺癌诊断标准，经病理学或细胞学证实，资料完整的原发性乳腺癌患者；对照组：乳腺超声或影像学检查，BI-Rads（美国放射学会的乳腺影像报告和数据系统，breast imaging reporting and datasystem）分级＜3 级且不考虑恶性；②能够正常理解与交流，可自主地回答问题；③告知患者及其家属后均知情并签字同意。

1.2 排除标准 ①男性；②患有精神障碍，无法理解问卷题目或未完整填写；③合并其他癌症者。

2 研究方法

2.1 研究工具 本研究采用问卷调查法。通过查阅国内外文献，咨询乳腺外科、流行病学等有关专家，参考乳腺癌患者生命生活质量测定量表（FACT-B）、乳腺癌认知问卷（Breast-CAM），制定女性乳腺健康危险因素评估表，并将表格制作为问卷调查的形式，问卷 Cronbach’s α 为0.714。调查的内容主要包括:①一般情况:年龄、身高、体质量、职业学历、月收入、婚姻状况等；②生殖生育情况:初潮年龄、月经情况、生育史、流产、哺乳等；③既往病史:乳房良性疾病史、乳腺癌家族史等；④心理精神状况:性格、婚姻生活、生活满意度等；⑤生活方式和行为习惯:吸烟、看手机时间、佩戴胸罩时间、熬夜情况、睡眠状况、运动情况、夜尿次数、染发次数、乳房检查频率等；⑥环境因素，居住环境等；⑦膳食因素:口味、食物偏好等。

2.2 调查方法与质量控制 制定合理的问卷调查，严格按照纳入与排除标准筛选，准确地将数据录入Excel 表，严谨的进行统计分析。共调查772 份调查问卷，回收问卷 772 份；剔除患者填写不完全的问卷80 份，有效问卷692 份，有效率为 89.64% 。

3 数据分析

3.1 相关因素变量赋值 二分类计数资料：否/无=0，是/有=1，计量资料:结合文献研究专业知识以及实际情况，将连续变量转变为等级变量（转换方法:参照国内外惯用标准划分），等级资料：按照从小到大或从正常到异常赋值。（见表1。）

表1 变量赋值

3.2 统计学方法 采用 SPSS 25.0 统计软件进行计分析，采用单因素条件Logistic 回归分析一般资料，筛选与乳腺癌发病相关因素，以P＜0.05 为差异有统计学意义。将与乳腺癌发病相关因素引入多因素条件Logistic 回归分析，分析与乳腺癌发病相关危险因素及保护因素，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 一般资料比较

本次研究共纳入692 例研究对象，其中乳腺癌组142 人，对照组 550 人。两组年龄、BMI、婚姻、学历、初潮年龄、流产次数、生育次数、生育年龄、月经规律、避孕药、哺乳情况、乳腺癌家族史、乳腺炎病史、工作压力、点外卖、工作性质、乳房体检频率、染发频率、口苦、易疲劳、燥热、运动后易出汗、想问题多、焦虑等症状差异具有统计学意义（P＜0.05）；而是否痛经、胸罩佩戴时间、体育锻炼、吸烟、每日饮水量、乳房疼痛、良性肿块切除术史、怕冷、口干、心烦、手足心热、晚上入睡后汗多、食欲差、易怒、腰疼、头晕、头痛、胸闷等症状差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表2）

表2 单因素Logistic 回归分析结果表

2 多因素分析

将年龄、BMI、婚姻、学历、初潮年龄、流产次数、生育次数、生育年龄、月经规律、避孕药、哺乳情况、乳腺癌家族史、乳腺炎病史、工作压力、点外卖、工作性质、乳房体检频率、染发频率、口苦、易疲劳、燥热、运动后易出汗、想问题多、焦虑等引入多因素Logistic 回归分析，采用Forward：LR 法（基于最大似然估计的向前逐步回归法），结果显示：年龄大、初潮年龄＜13 岁、服用避孕药、有乳腺癌家族史、点外卖、焦虑、乳腺炎病史为乳腺癌关联的危险因素（P＜0.05），而初潮年龄晚、有乳腺炎病史是乳腺癌的保护因素（P＜0.05）（见表3）。

表3 多因素Logistic 回归分析结果表

3 风险模型预测

3.1 构建模型 将多因素 logistic 回归分析结果中有统计学意义的因素B 值作为该因素的权重，建立乳腺癌风险预测模型如下：

P1=y1/（1+y1）、y1=exp（1.577×年龄-0.762×初潮年龄+0.709×避孕药情况+0.853×乳腺癌家族史+0.689×偶尔点外卖+0.88×经常点外卖+0.651×焦虑-1.169×乳腺炎病史-6.394）。将患者的相关信息代入该模型，可计算出其患乳腺癌的概率。

3.2 模型评价 本研究模型 ROC 曲线下面积为0.9，最佳临界值为0.228，灵敏度为58.9%，特异度为95.3%。本模型预测乳腺癌发病的正确率为76%，乳腺癌不发病的正确率为90%，全组正确率为87.8%。（见图1，表4）

图1 乳腺癌风险评估模型的ROC 曲线

表4 本研究模型模型 ROC 曲线下面积

讨 论

本研究通过病例对照研究同期乳腺癌患者与非乳腺癌患者一般资料的差异，分析出乳腺癌患者发病的危险因素，结果中年龄、初潮年龄、家族史等与公认的乳腺癌危险因素[9]一致，而乳腺炎病史与乳腺癌的关系尚存在争议。通过对每项关联的危险因素加权，构建乳腺癌的预测模型，模型评价表现出良好的预测效能，在科学的防治乳腺癌方面，具有一定的参考价值。

相关研究表明，乳腺癌的发病率和病死率随年龄增长而增加[1]，分别在35 岁和40 岁以后开始快速升高，70 岁及以上达到高峰[10]。年龄增加为不可改变的因素，本研究结果显示，年龄是影响乳腺癌风险最大的因素（B=1.500）。乳腺癌家族史同样是不可改变的危险因素，本研究显示有乳腺癌家族史的女性是无乳腺癌家族史女性患乳腺癌风险的3.765 倍。在确诊乳腺癌女性中，13%～19%的患者有一级乳腺癌家族史[9]，目前已经证实乳腺癌的发生有特定基因和遗传综合征[11]。对于不可改变因素，早期开展筛查可以达到早期干预、改善预后的目的，《乳腺癌诊疗指南》建议有乳腺癌家族史等高危因素的高风险女性在比家庭中亲属确诊为乳腺癌时确诊年龄最小者小10 岁但自身年龄≥25 岁时开始定期体检，而无高危因素的一般风险女性40 岁以上可以定期乳房体检[8，12-13]。

乳腺癌中约70% 的属于雌激素受体阳性乳腺癌[14]，雌激素过度暴露也会增加乳腺癌发生风险[15-16]，其机制可能是雌激素通过刺激乳腺组织，促进乳腺细胞增殖、抑制凋亡，导致乳腺癌的发生[17]。本研究结果中初潮年龄、避孕药情况均会影响雌激素的水平。初潮年龄与患乳腺癌风险呈负相关（B=-0.321），即初潮年龄越晚，患乳腺癌风险越低。有研究表明，月经初潮每延迟1 年，患乳腺癌的风险就会降低5%～10%[18]，初潮年龄越晚，雌激素暴露的时间越少，乳腺癌风险则越低。避孕药分为由雌激素、孕激素复合成分和单纯孕激素成分[19]，口服避孕药是否会增加乳腺癌风险尚无明确定论[7，20]，而避孕药与乳腺癌风险的关系可能与避孕药的剂量、孕激素的类型、使用时间及患者发病时是否绝经有关[21-22]。本研究显示避孕药会增加乳腺癌的发生风险，临床上常建议患者避免使用紧急避孕药，此外，妇科疾病如痛经、月经不调等[23]需要使用含雌、孕激素药物治疗的患者，需要联合乳腺科等多学科治疗。

关于点外卖习惯的分析，本研究结果显示，偶尔点外卖和经常点外卖女性发生乳腺癌的风险分别是从不点外卖女性发生乳腺癌风险的1.992 倍和2.41 倍。外卖中多种添加剂如人工甜味剂与乳腺癌患癌风险正相关[24]，外卖中高热量食物会使乳腺癌风险增加约14%[25]，而富含蔬菜、瘦肉蛋白、水果的健康饮食可降低乳腺癌的发生风险[26]。因此，建议女性保持健康饮食、减少点外卖频率，可以降低乳腺癌的发生风险。

焦虑等不良情绪会增加乳腺癌的发病风险。长期处于焦虑、抑郁等状态会刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）过度表达，影响下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO）的活动，造成自主神经、内分泌系统等发生紊乱，使雌、孕激素的水平失衡[27]，从而增加乳腺疾病的发生。此外，焦虑在中医中属于情志不遂。《青囊秘诀》[28]中记载：“乳岩乃性情每多疑忌……失于调理，忿怒所酿”。中医认为肝主情志，七情太过或不及，可造成肝的疏泄功能失常，久则导致气滞血瘀，或津液失于疏布，久则津凝成痰，而湖南地区喜食辛辣刺激，久则损伤脾胃，加之地区气候潮湿，湿邪容易困脾，脾失健运，又酿生痰湿，气滞与痰湿、血瘀相结合，形成有形的癌块。现代社会生活工作压力日益增大，缓解压力、积极的情绪可以降低乳腺癌的发病风险。

关于乳腺炎病史与乳腺癌发病的关系，目前尚未得到广泛认可。本研究显示有乳腺炎病史能降低乳腺癌发生的风险，而部分研究[29-33]有不同的观点。慢性炎症可能是通过影响肿瘤细胞的转化、促进、存活、增殖、侵袭、血管生成和转移影响癌症的发生与发展[34]。Nolan J 等[35]提出关于乳腺炎影响乳腺癌的发病机制可能与细菌感染和恶性环境的建立和乳房细胞外基质的损伤有关，而抗炎治疗可以阻止炎症相关癌症的进展和恶化[36]，如非甾体类抗炎药能够抑制肿瘤细胞的增殖和转移，并且促进肿瘤细胞死亡[37]。非甾体类抗炎药辅助治疗乳腺癌的研究中显示塞来昔布联合化疗药治疗转移性乳腺癌可降低化疗药毒性[38]，而阿司匹林[39-40]、布洛芬[41]、舒林酸[42-43]等可以降低乳腺癌病死率、提高生存率。然而部分研究[44-45]表明抗炎药无效甚至会增加病死率。笔者考虑，乳腺炎患者在抗炎治疗中，药物可能抑制乳腺炎与乳腺癌的“炎-癌”转化，抑制肿瘤细胞的增殖分化，降低乳腺癌的发生。

本研究仍存在局限性，首先本研究仅单中心收集样本，且样本量不足，692 例数据中病例组仅142 例，小样本量无法准确反映某些因素对乳腺癌发病的影响；其次本研究构建的乳腺癌风险预测模型未行外部检验，准确性可能具有偏差；另外本研究在调查中未区分绝经前女性与绝经后女性，关于有乳腺炎病史的女性，未区分乳腺炎的类型，笔者将在后续的研究中进一步优化调查方案。

总之，本研究显示年龄大、服用避孕药、有乳腺癌家族史、点外卖、焦虑为乳腺癌关联的危险因素，而初潮年龄晚、有乳腺炎病史是乳腺癌的保护因素。建议女性保持良好的生活习惯、健康饮食、合理使用避孕药定期乳房检查，通过规避乳腺癌风险因素、早期干预，降低乳腺癌的发生，改善疾病的预后。