血清维生素D 与自身免疫性甲状腺炎中医证候的相关性研究*

张恒耀，汪燕燕，贺璞玉，党毓起

1 银川市中医医院 宁夏 银川 750001

2 宁夏代谢性疾病（中西医结合）临床医学研究中心 宁夏 银川 750001

自身免疫性甲状腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）又被称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，其中桥本甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）是最常见的类型，我国流行病学调查显示人群中甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性率为11.5%，甲状腺球蛋白抗体（TGAb）阳性率为12.6%，多发于中青年女性，是导致原发性甲状腺功能减退症的主要原因[1]。AIT 的病理特点是甲状腺组织淋巴细胞浸润，出现弥漫性病变，伴有血清中特异性抗甲状腺抗体存在，现代医学尚无特异性的治疗手段，进展到甲减期需长期甲状腺素替代治疗[2]。越来越多的研究表明，维生素D 缺乏与AIT 的发病具有一定相关性[3-4]，维生素剂补充治疗D对降低AIT 患者甲状腺自身免疫抗体水平有一定作用，通过提高维生素D 水平能够降低AIT 发病率[5-6]。AIT 属于中医学瘿病范畴，根据证候差异可细分为瘿肿、瘿痛、瘿气、瘿劳等证候类型，中医治疗多以疏肝理气、健脾补肾、化痰散结为主[7]。临床实践中发现不同的证候类型的AIT 其维生素D 水平存在差异，本次研究通过证候量表评价，筛选与血清维生素D 水平具有相关性的中医证候类型，为AIT 中西医结合治疗中维生素D 的补充治疗提供参考依据。

资料与方法

1 一般资料

研究收集2020 年6 月—2022 年10 月就诊于银川市中医医院符合纳入标准的AIT 患者共105 例，男18 例（17%），女87 例（83%），年龄25 ～69 岁，平均年龄（48.86±12.64）岁，其中82 例为初次诊断，病程最长者15 年。

2 入组标准

2.1 诊断标准 AIT 诊断参照《中国甲状腺疾病诊治指南》甲状腺炎部分内容制定[8]：①患者TPOAb 明显升高；②甲状腺彩超提示双侧叶呈弥漫性病变，可伴有甲状腺肿大或萎缩；③排除亚急性甲状腺炎、甲状腺癌等疾病。维生素D 缺乏标准参照中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《维生素D 及其类似物临床应用共识》制定[9]，将血清25-羟维生素D 水平＜20ng/mL 认定为维生素D 缺乏。

2.2 纳入标准 ①年龄18 ～70 岁；②符合AIT 诊断标准；③签署知情同意书，并能够配合完成中医证候量表资料的收集。

2.3 排除标准 ①临床资料收集不完整者；②近3 个月有使用维生素D 制剂者；③有甲状腺手术史；④合并糖尿病、心脑血管病、脏器功能不全、恶性肿瘤等严重慢性疾病及精神病患者；⑤妊娠、哺乳期妇女。

2.4 证候诊断 依据《中医诊断学》[10]和《中医病证治法术语》[11]，结合AIT 临床特点制定中医证候诊断量表，包括患者的一般人口学资料、病史、临床症状、舌脉资料、检查检验结果、中西医诊断结论等信息，提取证候诊断要素，量表四诊信息包含12 个AIT 相关单一证候的主症、舌象、脉象积分条目，每项积1 分，证候积分≥5 分则证候诊断成立，12 个单一证候分别为：气虚证、血虚证、阴虚证、阳虚证、肾虚证、脾虚证、肝郁证、痰阻证、血瘀证、气滞证、内热证、热毒证。

3 统计学方法

应用 SPSS18.0 软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，服从正态性分布时采用t检验，不服从正态性分布时采用非参数检验，率的比较采用卡方检验，对血清25-羟维生素D 与甲状腺功能指标进行Pearson 相关检验，对血清25-羟维生素D 与AIT 亚型、中医证候分布进行Spearman 相关检验，检验的显著性水平为P＜0.05。

结 果

1 纳入患者的一般情况

研究纳入的105 例患者平均25（OH）D 为（19.89±6.39）ng/mL，TSH（3.94±2.57）uIU/mL，FT4（17.86±7.87）pmol/L，FT3（4.44±2.63）pmol/L，TPOAb（286.4±176.99）IU/mL。从实验室检查和超声特点的分布来看，其中有60 例（57.1%）存在维生素D 缺乏，65 例（61.9%）患者合并甲状腺结节，分别有62 例（59.0%）和66 例（62.8%）患者甲状腺功能和甲状腺体积正常。而甲状腺功能异常则以甲状腺功能减退为主，其中临床甲减12 例，亚临床甲减26例，两者占到总人数的36.2%；甲状腺形态异常则以甲状腺肿大为主，共32 例，占到总数的30.05%，而甲状腺毒症和甲状腺萎缩的患者占比较低，分别为5 例（4.8%）和7 例（6.7%）。

2 血清25-羟维生素D 水平与AIT 患者甲功和超声特点的相关性

血清25-羟维生素D 与TPOAb 呈负相关，但与TSH、FT4、FT3、TN、HT、AT 之间均无相关关系。见表1。

表1 25（OH）D 与甲功及超声特点的相关性

3 105 例AIT 患者中医证候分布情况

如表2 示，105 例AIT 患者中证候主要集中在肝郁、肾虚、脾虚、气虚，占比均超过50%，痰阻和阳虚也是AIT 的常见证候，占比＞40%。

表2 AIT 患者中医证候分布情况

4 105 例AIT 患者各中医证候中维生素D 缺乏的分布情况

表3 可知，脾虚、肾虚、阳虚患者中维生素D 缺乏的比例明显高于证候阴性的患者（P＜0.05）。

表3 不同证候阳性和阴性患者中维生素D 缺乏的占比差异

5 不同中医证候与维生素D 水平的相关性

通过对12 个主要证候与25-羟维生素D 水平的相关性分析可知，肾虚、脾虚和阳虚均与25-羟维生素D 呈负相关。见表4。

表4 不同证候与25-羟维生素D 的相关性（）

表4 不同证候与25-羟维生素D 的相关性（）

?

讨 论

AIT 在病理上是以淋巴细胞浸润和免疫炎症损伤为特点，但临床表现却存在差异，可以见到桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎、类亚急性甲状腺炎、产后甲状腺炎等亚型。针对甲状腺滤泡细胞的炎症和免疫损伤与中医学“浊毒”概念较为契合，不同体质的AIT患者由于浊毒的体质从化，使得AIT 表现为瘿气、瘿痛、瘿肿、瘿劳等不同病证类型，这也是研究中可以看到AIT 呈现出多种证候分布的病机基础。研究结果显示，多数AIT 患者甲状腺功能能够维持在正常范围，且没有明显甲状腺肿大或萎缩的形态改变，而甲功异常的AIT 患者以甲状腺功能减退为多，桥本甲状腺炎患者明显多于萎缩性甲状腺炎。

免疫细胞通过表达维生素D 受体和1α-羟化酶来参与维生素D 的代谢和生物效应的发挥，这表明维生素D 具有类似于细胞因子的免疫调节特性。以往研究发现，维生素D 主要通过抑制抗原提呈细胞分泌促炎细胞因子、促进单核细胞向巨噬细胞分化、调节T 细胞表型和功能、诱导B 细胞的低反应性等多种生物效应来参与各种固有免疫和适应性免疫过程[12-14]。因此，维生素D 与多种自身免疫性疾病的发生和发展关系密切。研究中AIT 患者血清维生素D 均值为19.89ng/mL，其中57.1%的患者属于维生素D 缺乏状态。25（OH）D 水平与患者甲功和超声特点的相关性分析发现，25（OH）D 与AIT 患者TPOAb 水平呈负相关，提示维生素D 是改善AIT 免疫损伤的保护因素，但25（OH）D 与甲状腺功能以及AIT 的亚型分布不存在相关性。动物实验中对实验性自身免疫性甲状腺炎大鼠补充维生素D 剂可以发挥抗炎和免疫调节作用，其机制可能与1，25-二羟维生素D3 抑制TLR2/NF-κB 信号通路活性有关[15]。一项荟萃分析同样表明，维生素D 剂补充治疗可以显著增加血清25（OH）D 水平，并导致TPOAb 滴度的变化，而血清维生素D治疗与TGAb、TSH、FT3 和FT4 水平之间无相关性[16]。

在105 例AIT 患者中阳性率＞40%的主要证候分别为肝郁、肾虚、脾虚、气虚、阳虚、痰阻，通过数据分析发现其中肾虚、脾虚和阳虚的患者的25（OH）D 水平相较于证候阴性的患者差异有统计学意义（P＜0.05），提示肾虚、脾虚和阳虚患者更加容易出现维生素D 缺乏。针对不同证型的分布与25（OH）D水平的相关性分析同样表明，AIT 患者25（OH）D 水平与肾虚、脾虚和阳虚的分布呈负相关。有临床研究显示AIT 患者起病初多见以肝气郁结、脾虚痰湿证，部分患者可以见到肝经郁热证表现，而在甲减期患者多见脾肾两虚和阴阳两虚证[17]。从证候分布中可以看出，肝郁、脾虚和肾虚是AIT 的基本证候类型，也是在疾病进展过程中演变形成其他变证的基础，如脾虚患者因脾虚不运，精微不化，气血失养，痰浊内生，导致气虚、血虚、痰阻；肾虚患者因肾气亏耗，肾精不足，逐渐转化为阳虚证和阴虚证；而肝郁证患者因肝郁气滞，痰气交阻，气滞血瘀，演变出气滞、痰阻、血瘀，肝郁化热，郁热内盛而出现内热和热毒。因此，基于证候分布的结果可以看出AIT 的发病主要与肝脾肾三脏功能失调相关，而疏肝健脾补肾可以作为AIT 预防和治疗的基本原则，这与目前中医临床从肝脾肾辨治AIT 的思路是一致的[18]。

本研究通过对105 例AIT 患者25（OH）D 与中医证候分布的相关性分析，发现25（OH）D 与TPOAb、脾虚、肾虚和阳虚呈负相关，为AIT 临床维生素D 补充治疗提供了理论依据。由于本次研究病例样本量小，部分证候阳性病例较少，因此对于血清维生素D 水平与AIT 证候的关系还需进一步深入探讨。