黄酮类化合物的生物学活性及其在皮肤损伤中的应用#

2023-12-15刘昱辰陈淇陈世成孙晓东张媛媛

四川生理科学杂志 2023年11期

刘昱辰陈淇陈世成孙晓东张媛媛△

（1. 四川大学华西药学院，四川成都 610041；2. 四川大学华西基础医学与法医学院，四川成都 610041）

1 引言

黄酮类化合物是植物中常见的次生代谢产物，存在于山楂、葡萄、洋葱、芹菜等水果和蔬菜中，在豆类、草药、种子、坚果、茶和巧克力中也广泛存在[1,2]。自1930 年首次从橙中分离出该类化合物，目前已分离鉴定出超过一万余种黄酮类化合物[3]。黄酮类化合物的种类及主要植物来源如表1。

黄酮类化合物通过苯丙烷途径合成，以糖苷配基、糖苷和甲基化衍生物的形式存在于自然界[4,5]。如图1 所示，黄酮类化合物的基本结构是苷元，由两个苯环（A 环和B 环）通过杂环芘环（C环）连接，其骨架单位为C6-C3-C6 三环。根据取代基位置、羟基化程度和不饱和程度，黄酮类化合物可分为六个主要的亚类：黄酮类、黄酮醇类、查尔酮类、花青素类、异黄酮类和二氢黄酮类（如图2 所示）[6]。

图1 黄酮类化合物的碳骨架

黄酮类化合物广泛存在于自然界中，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗骨质疏松、镇痛等多种生物学活性，已知对癌症、阿尔茨海默症、动脉粥样硬化等多种疾病有潜在治疗作用[7,8]。本文重点关注黄酮类化合物缓解皮肤损伤的作用，主要聚焦于辐射诱导的皮肤损伤、糖尿病足溃疡和银屑病这三种典型的皮肤疾病，以期为黄酮类化合物用于治疗皮肤损伤提供理论依据，并为研发治疗皮肤损伤的药物提供参考。

2 黄酮类化合物的生物学作用

黄酮类化合物具有抗氧化、抗炎等生物学作用，能激活抗氧化通路，抑制细胞的氧化应激损伤；黄酮类化合物也作为类雌激素，调节机体炎症因子合成与分泌。除此之外，黄酮类化合物具有抗肿瘤等作用，通过减少突变基因及蛋白的表达，抑制肿瘤细胞增殖。

表4 黄酮类化合物的类别、及主要植物来源

2.1 抗氧化作用

活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）是造成细胞损伤的重要因素。活性氧簇的过度生成或抗氧化体系的受损都会导致过度氧化应激，进而造成氧化损伤，导致衰老和多种退行性疾病，如心脏病、癌症和阿尔茨海默症等[9]。黄酮类化合物的抗氧化活性可能来源于其本身功能性基团的还原性，以及被其激活的抗氧化信号通路对ROS的清除作用。

黄酮类化合物的功能性羟基通过清除过量ROS 发挥抗氧化作用[10]，黄酮类化合物还可以抑制参与ROS 生成的酶，如黄嘌呤氧化酶、环氧合酶和线粒体琥珀氧化酶，间接抑制氧化应激[11]。儿茶素也有类似作用。表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin Gallate，EGCG）是绿茶中的一种天然多酚，可以向自由基和ROS 提供一个氢原子或电子而清除ROS，发挥抗氧化活性；EGCG还可螯合促氧化金属离子而抑制ROS 生成[12]。除了化合物结构对抗氧化活性的影响，不同黄酮类化合物的相互作用也影响总抗氧化能力。研究者通过对比将花青素、锦葵色素、花葵素、栎精等黄酮类化合物两两结合用药的抗氧化活性，发现不同样品组的活性差异较大，部分样品组的实际活性甚至高于理论值，提示黄酮类化合物的联用值得深入探索[13]。

2.2 抗炎作用

炎症是机体对组织损伤、微生物病原菌感染、化学刺激等的一系列应答反应。当炎症发生时，组织细胞和基质中的可溶性介质如补体、血管活性胺、细胞因子、脂质等局部释放和激活，微血管内皮细胞粘附分子上调，共同促进了血管外白细胞积累，局部发热、红肿、疼痛[14]。

黄酮类化合物通过调节促炎和抗炎信号通路，抑制炎性疾病发生发展[15,16]。姜黄素可抑制紫外线（Ultraviolet B，UVB）导致的急性皮肤损伤和炎症[17]。染料木素、橙皮素、槲皮素、EGCG 等黄酮类化合物可下调促炎细胞因子和炎性标记物如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 和环氧合酶-2 等的表达，发挥抗炎作用[18]。新型冠状病毒肺炎相关皮肤炎性损伤的研究表明，中药沙苑子中的黄酮类化合物可以抑制炎症，保护皮肤细胞免受炎症细胞损伤[19]。黄酮类化合物可以通过与腺嘌呤核苷三磷酸在酶的催化位点竞争性结合而抑制参与炎症过程的酶，包括酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶[20]。黄酮类化合物也可抑制前列腺素生成，研究表明黄酮类化合物能够抑制前列腺素生物合成中的关键酶，包括脂氧合酶、磷脂酶和环氧化酶[21]。COX-2 是一种参与前列腺素和血栓烷合成的酶，催化产生炎症过程的多种介质如细胞因子、白三烯、趋化因子[22]。抑制COX-2 的药物可以减轻炎症和疼痛。水飞蓟宾、高良姜素、东莨菪素、橙皮苷、染料木黄酮、黄豆苷元、七叶素、花旗松素、柚皮素和塞来昔布都被证明可以抑制COX-2 活性[23]，进而发挥抗炎作用。线粒体ROS 信号能调节核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 介导的炎症反应[24]，黄酮类化合物可通过调节ROS 的生成，进而发挥抗炎作用[10]。

2.3 其他作用

黄酮类化合物还具有抗癌，抗菌、抗病毒、抗胆碱酯酶、神经保护和肝脏保护等生物学活性。黄酮类化合物如槲皮素、查耳酮和花色素苷已经在人肺癌、口腔癌、甲状腺癌、前列腺癌、乳腺癌等多种癌细胞系上被证明具有抑制肿瘤细胞增殖的作用[24]。根据已有报道，黄酮类化合物抗癌的分子机制包括：下调突变型p53 蛋白、抑制酪氨酸激酶和热休克蛋白、调节雌激素受体结合能力和抑制Ras 蛋白的表达[25]。在人乳腺癌细胞系中，黄酮类化合物可以显著下调突变的p53 蛋白到几乎无法检测的水平[26]；芹菜素、高良姜素、黄酮、黄烷酮和查耳酮等被报道具有显著抗菌活性[27]。二氢槲皮素、二氢非瑟酮、白青素、天皮素和儿茶素对单纯疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰质炎病毒和辛德比斯病毒有抵抗作用[28]。黄芩苷是从黄芩中分离得到的黄酮类化合物，可抑制人类免疫缺陷病毒-1 的感染和复制[29]。黄酮醇、黄酮类和花青素能保护神经元免受炎症损伤，对抗神经退行性疾病[30]。槲皮素和桑橙酮可作为胆碱酯酶抑制剂，具有抗阿尔兹海默症活性，提示膳食中的黄酮类化合物在防治阿尔茨海默氏病和帕金森氏病等神经退行性疾病中的潜在应用[30]。

3 黄酮类化合物在皮肤损伤中的应用

3.1 放射性皮肤损伤

放射性皮肤损伤通常由X 射线、α 粒子、β 粒子等电离辐射引起，分为急性和慢性两种类型。急性放射性皮肤损伤的病理表现包括脱屑、皮肤坏死、溃疡和出血。慢性放射性皮肤损伤的病理表现包括慢性溃疡、皮肤角化、毛细血管扩张、纤维化以及皮肤癌[31]。1986 年的切尔诺贝利事故中，遭受高剂量电离辐射的237 名救援人员中，约22%的人在15 年后仍患有皮肤辐射综合症[32]。辐射导致的皮肤损伤不同于正常的伤口，即便是在积极干预的条件下也难以治愈。电离辐射可直接损害皮肤及其深层组织细胞。起初只是红肿，随着病程的进行，病变区域会从初期的暂时性红斑、急性全身性早期反应，发展到后期的皮肤大面积腐烂、组织的纤维化、细胞癌变，甚至会导致截肢，显著影响患者的生活质量[33]。

多种黄酮类化合物被报道能够改善放射性皮肤损伤，如姜黄素、水飞蓟素和山奈酚。富含黄酮类化合物的绿茶、红茶和乌龙茶具有显著的抗氧化和抗炎活性，可防止紫外线辐射损伤并减少光老化照射小鼠的皮肤的皱纹形成，增加了胶原蛋白和弹性纤维的含量[34]。局部应用姜黄素可以抑制无毛小鼠被急性UVB 照射诱导的炎性细胞浸润、胶原增生紊乱和脂质过度过氧化[16]。水飞蓟素提取自水飞蓟，是黄酮木脂素的复合物。水飞蓟素具有抗胶原酶和抗弹性蛋白酶活性，保护紫外线引起的皮肤损伤[35]。水飞蓟素通过抑制小鼠皮肤肿瘤中的核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的活化和微管相关蛋白激酶，诱导细胞凋亡，抑制皮肤癌增殖[36]。柚皮素、橙皮素和槲皮素对光氧化皮肤损伤具有保护作用。富含黄酮类化合物的茶叶提取物能减少DNA 损伤、ROS生成，下调促进细胞凋亡、炎症、癌变的信号通路蛋白，提示黄酮类化合物可能是发挥上述生理活性的主要成分。由此，黄酮类化合物可能成为改善放射性皮肤损伤的潜在治疗药物。

3.2 糖尿病足溃疡

糖尿病足溃疡（Diabetic foot ulcer，DFU）是由糖尿病引起的足部皮肤溃疡，是糖尿病的常见并发症。由于伤口局部的炎症反应与修复功能失调，DFU 创面易出现细菌感染，且难以愈合[37]。DFU 现有治疗方法主要是控制血糖和控制局部症状，如外用敷料、负压创面清理等，但不能完全阻断其进展。很多DFU 患者在病情严重时需要截肢。

黄酮类化合物因其抗炎、抗氧化等特性，具有缓解并治愈DFU 的潜力。亚麻籽提取物中的黄酮类成分既能够能中和细胞内的ROS，缓解氧化应激，还可抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等多药耐药菌的侵袭力，抑制DFU 创口感染[38]。松属素可调节游离脂肪酸受体4 / G 蛋白偶联受体120相关信号通路，诱导人皮肤角质形成细胞迁移，促进伤口愈合[39]。黄芩苷上调转化生长因子-β 等重要增殖信号蛋白的翻译，促进链脲佐菌素诱导的糖尿病足溃疡大鼠的伤口愈合[40]。黄芩苷[40]和羟基甲酚黄A[41]通过诱导血管内皮生长因子的表达，促进血管新生。后者与去铁胺联合用药可进一步加强促血管生成活性，促进糖尿病大鼠皮肤损伤的修复[42]。某荟萃分析结果显示，膳食摄入含黄烷酮和黄酮等成分有助于降低二型糖尿病风险[43]，因此降糖可能也是其促进DFU 伤口愈合的机制之一。

目前已有黄酮类化合物制剂用于DFU 的临床研究。槲皮素和油酸的纳米水凝胶能显著缩短糖尿病患者的伤口愈合时间，且未发现不良反应[44]。基于上述结果推测，黄酮类化合物可从多方面改善DFU 患者伤口微环境，达到加速伤口愈合的临床目标。进一步改良黄酮类制剂与水凝胶等载药系统是促进黄酮类化合物用于治疗DFU 的可行方向。

3.3 银屑病

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤疾病，全球患病率约为2%[45]。其发生与表皮角质形成细胞异常增殖和免疫应答异常有关[46,47]。白细胞介素-23/17A 轴在其发病中具有至关重要的作用[48]。银屑病无法治愈且病情易反复，显著降低患者的生活质量[49]。目前迫切需要开发新的候选药物，以提高治疗效果，减少副作用[50]。

穗花杉双黄酮、芹菜素、黄芩苷、花翠素、染料木素、木犀草素和槲皮素等黄酮类化合物具有治疗银屑病的潜力。黄酮类化合物可清除ROS、减少过氧化脂质，抑制NF-κB、核因子E2 相关因子2 （Nuclear factor erythroid2-related factor 2，Nrf2）、p38 丝裂原活化蛋白激酶等多种氧化还原信号通路，从而缓解银屑病进展[51]。槲皮素是从菝葜根茎中提取出的一种黄酮类化合物，具有显著的正角化作用、抗炎和抗增殖活性[52]。花翠素通过调节雷帕霉素机械靶蛋白通路途径，对银屑病样BALB/c 小鼠模型和重建的银屑病皮肤等效物表现出强大的抗银屑病潜力[53,54]。木犀草素可抑制脂多糖刺激小鼠单核巨噬细胞的诱导型一氧化氮合酶，缓解咪喹莫特诱导的BALB/c 小鼠银屑病样皮肤损伤[55]。光甘草定是提取自甘草和光果甘草等植物的黄酮类成分，在细胞色素P450/还原型辅酶Ⅱ氧化系统中表现出良好的抗自由基氧化作用[56]。光甘草定可增强银屑病样小鼠的谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，降低丙二醛和促炎细胞因子水平，缓解银屑病样小鼠的组织病理学改变[57]。EGCG 作为一种具有抗肿瘤活性的天然多酚黄酮类化合物，能够抑制人表皮生长因子受体2 和3 的活化。EGCG 还可抑制氧化应激和炎症相关通路，显著减轻银屑病样小鼠的临床症状和病理特征，改善表皮增生和真皮炎性细胞浸润[58]。槲皮素可抑制辅助性T 细胞17的分化，增强核转录因子Nrf2 信号，阻断NF-κB通路，进一步清除ROS 和抑制炎症，对银屑病有很大潜力[59]。

此外，蜂胶中的黄酮类成分也具有抗银屑病活性，与其抗炎和降低细胞因子及介质的作用密切相关[44]。