基于Louvain算法的真实世界榄香烯乳状注射液治疗食道癌的联合用药复杂网络分析❋

乔 萌,赵晓晓,王志飞,谢雁鸣

(中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京 100700)

食道癌是我国常见的恶性消化道肿瘤之一,其发病率和死亡率居高不下[1-2]。食道癌病情复杂,伴见多种并发症,目前以手术、放化疗、靶向和免疫治疗为主,但其耐药性、不良反应等严重影响患者的治疗效果和预后[3]。榄香烯乳状注射液(大连金港药业生产,国药准字H10960114)是我国自主研发的植物源国家二类抗肿瘤药物[4],主要有效成分是从中药温郁金(姜科植物温郁金CurcumawenyujinY.H.Chen et C.Ling的干燥块根)中经过现代技术提取的β-榄香烯(β-elemen)[5-6]。榄香烯乳状注射液即为β-榄香烯的乳状脂质体,该剂型可延长药物在体内的作用时间,提高生物利用度,减少血管刺激,降低毒副作用,增强治疗效果[5,7]。榄香烯乳状注射液具有广泛的抗肿瘤活性[5],临床应用于多种实体瘤的治疗,其中食道癌治疗效果确切,可用于食道癌手术、放化疗及其前后等各个阶段的治疗。榄香烯联合放化疗可协调增效、降低不良反应、延长患者生存期、提高生活质量[4],且不良反应小[8]。

榄香烯乳状注射液在食道癌患者临床应用中常合并多种药物,为深度挖掘榄香烯乳状注射液在真实世界中治疗食道癌的联合用药特征,本研究从中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的HIS医疗电子数据库提取使用榄香烯乳状注射液的食道癌患者信息,包括基本信息、用药信息等,结合Apriori关联规则分析和基于Louvain算法的复杂网络分析发掘优效(治愈、好转)人群的联合用药特征规律,为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的(Hospital Information System)HIS医疗电子数据库,包含2003年1月1日至2019年7月31日全国21家三甲医院的临床数据,从中提取使用榄香烯乳状注射液的食道癌人群。提取的患者信息包括患者的基本信息(姓名、性别、年龄、职业),入院信息(入院科室、入院病情、入院方式、住院天数、病危病重天数),诊断信息(第一西医诊断和中医证候),用药信息(药物名称、给药途径、剂量、疗程),治疗结局5个信息模块。最终纳入食道癌患者310例,治疗结局为“治愈”或“好转”人群的人数共86例。本研究所涉及的伦理问题已通过中国中医科学院中医临床基础医学研究所伦理委员会(2011-11)的批准。

1.2 数据标准化处理

数据来源于多家医院,为方便分析,对数据进行统一标准化处理。诊断信息参照《国际疾病分类标准编码》(International Classification of Diseases)ICD-10[9]和《中医临床诊疗术语第2部分:证候》[10];中成药参照《中华人民共和国药典(一部)》[11],西药参照药物化学分类系统(Anatomical Therapeutic Chemical)ATC[12]编码,对有商品名称的药物,将商品名称转化为通用名称并合并不同剂型,对联合用药的分析均基于标准化后的数据。

1.3 研究内容

基于患者的基本信息、入院信息、诊断信息、用药信息和治疗结局,对使用榄香烯乳状注射液的食道癌患者的西医诊断、用药信息进行描述性分析,采用中西药物关联分析法分析使用榄香烯乳状注射液治疗食道癌患者的联合用药,通过复杂网络方法探索优效(治愈、好转)人群的核心治疗用药方案。

1.4 统计学分析

应用R 3.6.1软件对患者的诊断和用药信息进行统计分析,对第一西医诊断、给药途径、治疗结局的频数和百分比及单次给药剂量、用药疗程的均数、频数和百分比进行描述分析。基于Apriori关联规则分析获得患者联合用药的2项药物频繁项集,从中剔除西药与西药组合,获得使用榄香烯乳状注射液的食道癌人群中成药与西药或中成药与中成药及其类别的组合。复杂网络分析主要采用Louvain算法对本研究的联合用药数据进行复杂网络分析并进行进一步的社区划分。Louvain算法为基于多层次优化Modularity的算法。Modularity函数能展示发现的社区的紧密程度。Louvain算法包括两个步骤,步骤一,网络中的每个节点均为相互孤立的,通过Louvain算法不断地遍历网络中的结点,尝试将单个结点加入能够使Modularity提升最大的社区中,直到所有结点都不再变化;步骤二,将步骤一中所形成的多个小的社区归并为一个超结点来重新构造网络,这时边的权重为两个结点内所有原始结点的边权重之和。迭代这两个步骤直至收敛。通过复杂网络分析优效人群的核心联用药物群组模块关系,探索榄香烯乳状注射液治疗食道癌患者的核心用药方案。

2 结果

2.1 患者诊断信息

食道癌患者通常合并其他疾病,在310例纳入患者的诊断信息中,将第一西医诊断分布情况进行总结,并记录频次前15位的诊断。使用榄香烯乳状注射液的食道癌患者中,常见的合并疾病如高血压、糖尿病、冠心病等,见表1。

表1 310例榄香烯乳状注射液治疗食道癌患者的第一西医诊断分布(频次前15位)

2.2 患者用药信息

用药信息缺失5例。给药途径最多为静脉滴注299例(98.03%),口服和胸腔内注射各3例(0.98%),绝大多数符合说明书给药途径。药物单次给药剂量平均107.02 mL,最小值20 mL,最大值200 mL。用药疗程平均天数3.26天,最长为20天,最短为<1天,用药疗程<0天(即认为缺失)1例(0.33%),用药疗程≤3天210例(68.85%),用药疗程4～7天40例(13.11%),用药疗程8～14天31例(10.16%),用药疗程15～28天23例(7.54%)。

2.3 食道癌全人群核心联用药物分析

2.3.1 联合用药频次 使用榄香烯乳状注射液治疗食道癌的310例患者中,联合用药种类共488种,涉及370种西药和118种中成药。基于Apriori关联规则分析获得食道癌患者联合用药的2项药物频繁项集,获得榄香烯乳状注射液与西药或其他中成药的关联组合。分别提取合并用药频次前20位的西药和中成药,见表2。合并西药最多为一般营养药、维生素类和注射用胰岛素及其类似物,合并中成药最多为消癌平注射液、鸦胆子油乳注射液和复方苦参注射液,合并用药频数西药显著高于中成药。

表2 310例榄香烯乳状注射液治疗食道癌患者联合使用西药和中成药情况(使用频次前20位)

2.3.2 全人群核心合并用药复杂网络 将用药频次大于50的98种药物纳入分析,并对药物按照顶点顺序编号为1～98,基于graph-based的Louvain(2008)1聚类方法,构建榄香烯乳状注射液治疗食道癌全人群核心联合用药的复杂网络,见图1。其中不同颜色代表了不同的类别,同一类别的药更倾向于在一起联合使用,边越宽以及颜色越深代表权重越大,两个药也更倾向于联合使用。榄香烯乳状注射液与氯化钾、肝素类、胸腺肽、地塞米松、维生素、呋塞米、利多卡因联用权重较大。

注:1.榄香烯乳状注射液;2.氯化钾;3.肝素类;4.胸腺肽;5.地塞米松;6.维生素类;7.抗坏血酸;8.呋塞米;9.利多卡因;10.氨溴索(美舒咳);11.溶剂和稀释剂,含灌注溶液;12.氨基酸类;13.注射用胰岛素及其类似药物;14.脂肪乳;15.庆大霉素;16.泮托拉唑;17.凝血酶;18.甘油;19.重组人白介素;20.造影剂;21.萘普生;22.托烷司琼;23.头孢米诺;24.甲氧氯普胺;25.硫酸镁;26.芬太尼;27.奥美拉唑;28.莫沙必利;29.人血白蛋白微球体;30.西咪替丁;31.消癌平注射液;32.地西泮(安定);33.谷胱甘肽;34.哌替啶;35.鸦胆子油乳注射液;36.青霉素;37.奥硝唑;38.法莫替丁;39.氨甲环酸;40.异丙嗪(非那根,普鲁米近,抗胺寻);41.苯海拉明;42.羟乙基淀粉;43.复方苦参注射液;44.头孢唑肟(去甲噻肟头孢菌素,头孢甲噻肟,安保速灵,安普西林);45.布桂嗪;46.参附注射液;47.莨菪碱;48.甘油磷酸钠;49.集落刺激因子类;50.聚乙二醇;51.丙氨酰谷酰胺;52.顺铂(顺氯氨铂);53.多潘立酮(吗丁啉,胃得灵,氯哌酮);54.硫糖铝;55.头孢唑林(头孢菌素V,先锋霉素V);56.紫杉醇;57.灌注液;58.硝苯地平(硝苯啶,硝苯吡啶,利心平);59.含硫酸钡的X射线造影剂;60.磷肌酸;61.左氧氟沙星;62.腺苷;63.吲哚美辛;64.茶碱;65.单硝酸异山梨酯;66.甘草酸;67.吗啡;68.异丙托溴铵;69.硫普罗宁;70.门冬氨酸镁;71.头孢呋辛(头孢氨呋肟,呋肟头孢菌素);72.美罗培南;73.双歧杆菌活菌制剂;74.杆菌肽;75.硝酸甘油;76.甘露醇;77.参芪扶正注射液;78.格拉司琼;79.感冒清热颗粒;80.美托洛尔;81.电解质;82.羟考酮;83.乳果糖;84.愈创甘油醚(愈创木酚甘油醚);85.赖氨匹林;86.四磨汤口服液;87.乌拉地尔;88.华蟾素注射液;89.康复新液;90.可待因;91.夫西地酸;92.人胰岛素;93.依替米星;94.多巴胺;95.万古霉素;96.亚胺培南和酶抑制药;97.头孢哌酮和β-内酰胺酶抑制剂;98.肾上腺素图1 310例榄香烯乳状注射液治疗食道癌患者的核心联用药物复杂网络

2.4 优效人群核心联用药物分析

2.4.1 优效人群复杂网络分析 将“治愈”和“好转”人群合并为优效人群共86例,合并用药总的药物种类数为329种,采用基于graph-based的Louvain(2008)1聚类方法,共纳入83种用药频次大于20的药物,并对其进行复杂网络分析。其中不同颜色代表了不同的类别,同一类别的药更倾向于在一起联合使用,边颜色越深、边越宽代表权重越大,两个药也更倾向于联合使用,见图2。

注:1.榄香烯乳状注射液;2.氯化钾;3.肝素类;4.胸腺肽;5.地塞米松;6.抗坏血酸;7.维生素类;8.呋塞米;9.利多卡因;10.溶剂和稀释剂,含灌注溶液;11.氨溴索(美舒咳);12.注射用胰岛素及其类似药物;13.氨基酸类;14.脂肪乳;15.甘油;16.重组人白介素-;17.庆大霉素;18.造影剂;19.萘普生;20.凝血酶;21.泮托拉唑;22.地西泮(安定);23.托烷司琼;24.甲氧氯普胺;25.人血清白蛋白微球体;26.青霉素;27.硫酸镁;28.头孢米诺;29.复方苦参注射液;30.芬太尼;31.法莫替丁;32.谷胱甘肽;33.哌替啶;34.西咪替丁;35.奥美拉唑;36.莨菪碱;37.莫沙必利;38.异丙嗪(非那根,普鲁米近,抗胺寻);39.消癌平注射液;40.苯海拉明;41.布桂嗪;42.鸦胆子油乳注射液;43.顺铂(顺氯氨铂);44.多潘立酮(吗丁啉,胃得灵,氯哌酮);45.紫杉醇;46.集落刺激因子类;47.参附注射液;48.单硝酸异山梨酯;49.甘油磷酸钠;50.硫糖铝;51.羟乙基淀粉;52.乳果糖;53.硝苯地平(硝苯啶,硝苯吡啶,利心平);54.奥硝唑;55.丙氨酰谷酰胺;56.甘露醇;57.杆菌肽;58.吲哚美辛;59.愈创甘油醚(愈创木酚甘油醚);60.美罗培南;61.头孢唑肟(去甲噻肟头孢菌素,头孢甲噻肟,安保速灵,安普西林);62.左氧氟沙星;63.复方鲜竹沥液;64.格拉司琼;65.吗啡;66.门冬氨酸镁;67.羟考酮;68.双歧杆菌活菌制剂;69.异丙托溴铵;70.头孢唑林(头孢菌素V,先锋霉素V);71.腺苷钴胺;72.茶碱;73.硫普罗宁;74.腺苷;75.硝酸甘油;76.康复新液;77.甘草酸;78.人胰岛素;79.可待因;80.美托洛尔;81.乌拉地尔;82.依替米星;83.昂丹司琼。(图3同)图2 86例榄香烯乳状注射液治疗食道癌优效人群的核心联用药物复杂网络

2.4.2 优效人群子网络提取 优效人群中的83种联合用药中,颜色一致的同一社群关系密切,提取得到3个关联子结构,见图3。红色点组成的社群提取为子网络1,绿色点组成的社群提取为子网络2,紫色点组成的社群提取为子网络3。其中榄香烯乳状注射液所处的子网络2(榄香烯乳状注射液、氯化钾、肝素类、胸腺肽、地塞米松、维生素、呋塞米、利多卡因)药物间联用权重最大。

图3 86例榄香烯乳状注射液治疗食道癌的优效人群核心联用药物复杂网络展开子网络

3 讨论

3.1 榄香烯乳状注射液治疗食道癌的理论依据

食道癌的典型临床表现为进行性吞咽困难,进食后梗噎感、异物感、烧灼感、停滞感或饱胀感,且伴有明显的胸骨后疼痛和消化道症状[2],属于中医学“噎膈”的范畴。在我国中医药的使用贯穿于食道癌的各个治疗阶段[13-14]。食道癌有明显的家族聚集性和地域分布差异,其发病与基因突变、基因多态性、吸烟、酗酒和不健康饮食等因素有关[15-16]。食管鳞状细胞癌是中国食道癌的主要组织学类型,往往由于各级癌前病变、早期浸润鳞癌的多阶段演进癌变过程发展而来,家族聚集性与易感基因密切相关,不健康饮食所致的维生素利用障碍可引起细胞增生紊乱和癌变,p53-Rb信号传导通路变异是出现癌前病变和持续癌变的主要分子机制[16]。

中医药在食道癌综合治疗中发挥着十分重要的作用[17],榄香烯乳状注射液说明书提示其适用于食道癌等多种恶性肿瘤,减少放化疗副作用,增强疗效。《中西医结合食管癌治疗方案专家共识(2021年版)》[18]指出榄香烯乳状注射液还可用于食道癌晚期常见并发症癌性胸腔积液的灌注治疗。榄香烯对于不同种类的肿瘤细胞均能表现出不同程度的抗肿瘤作用,对食道癌[19]、食道癌晚期并发的恶性浆膜腔积液[20]等肿瘤细胞具有较强的抑杀作用,其作用机制为通过诱导肿瘤细胞凋亡和抑制血管生成、阻断肿瘤细胞的营养供应从而起到直接抗肿瘤作用;抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移从而有效防治肿瘤的复发和转移;此外榄香烯通过多种途径提高机体的免疫功能,为提高生活质量和肿瘤的远期康复治疗提供了可能[8]。放化疗是治疗食道癌的主要方式,研究发现榄香烯联合放化疗能够提高肿瘤对放化疗的敏感性[21-22],减少不良反应的发生,起到增效减毒的作用[23]。网络药理学从分子层面预测,榄香烯的靶点信息富集位置与治疗疾病相关,通过靶点富集信号通路,如Caspase-3、Bcl-2和CDC42等抑杀肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡[24]。除抗肿瘤作用外,榄香烯还可缓解癌性疲乏、减轻癌性疼痛[25-26],提高食道癌患者的生活质量。

3.2 榄香烯乳状注射液治疗食道癌的联合用药方案

3.2.1 联合中成药用药方案 榄香烯乳状注射液治疗食道癌联合用药频次排名前几位的中成药分别是消癌平注射液、鸦胆子油乳注射液、复方苦参注射液、参附注射液和参芪扶正注射液等。以益气扶正固脱、养阴益津生脉类中成药为主,联合用药频次前20位的中成药中,有8种用于食道癌手术、放化疗后,虚损状态如疲乏以及其他并发症的联合治疗。其中参芪扶正注射液、康复新液、贞芪扶正胶囊、安多霖胶囊、康艾注射液、参麦注射液为2021年版《中西医结合食管癌治疗方案专家共识》[18]推荐用药;其次以清热解毒、化痰软坚、消肿止痛、活血通络类中成药为主,联合用药频次前20位的中成药中,有7种用于食道癌辅助治疗。其中鸦胆子油乳注射液、复方苦参注射液、华蟾素注射液为专家共识[18]推荐用药;此外用于合并疾病肺部感染的联用中成药最多为复方鲜竹沥液,用于放化疗后并发症便秘[18]的联用中成药最多为通便灵胶囊。

3.2.2 联合西药用药方案 榄香烯乳状注射液治疗食道癌联合用药频次排名前几位的西药分别是一般营养药、维生素、注射用胰岛素及其类似药物、氨溴索和呋塞米等。联用营养素最多的维生素、氨基酸、葡萄糖酸钙,符合《食管癌患者营养治疗指南》[27]中的营养治疗方案;联用抗菌药最多的是头孢米诺、庆大霉素;联合镇痛药最多的是利多卡因、萘普生;联合激素类最多的是地塞米松;联合利尿药最多的是呋塞米;治疗合并疾病糖尿病的联用西药最多的是注射用胰岛素及其类似药物;治疗合并疾病肺部感染的联用西药最多的是氨溴索;治疗合并疾病反流性食管炎的联用西药最多的是泮托拉唑;治疗化疗不良反应骨髓抑制性疾病[18]的联用西药最多的重组人白介素。

3.2.3 复杂网络分析优效人群联合用药方案 将从HIS医疗电子数据库提取的患者用药信息看作复杂性较高的药物网络,网络中的每个药物及其相互关系可以被抽象为节点和边[28]。分析社区结构是了解复杂网络结构和功能的重要方法,复杂网络社区发现能够在复杂的网络中检测网络中的结构关系,挖掘复杂药物网络中的隐藏信息和内部规律,发现药物间的结构属性特征[29],即药物之间的联用关系。Blondel提出的Louvain算法[30],是一种基于多层次优化Modularity函数的启发式方法,被公认为是当前效率和准确率较高、执行速度较快的一种社团检测算法,可以在短时间内将网络分解为不同组织层次的社区,适用于规模巨大的复杂网络。在模块度优化阶段该算法通过移动节点到最大模块度增量所在的邻居社团进而优化模块度,在网络聚合阶段通过构造新网络,算法再次转到模块度优化阶段,在更高层次上优化社团结构,这两个阶段不断重复进行直到不再有任何节点改变社团[30],就可以得到社团划分质量最高且最符合实际的药物联用社团。

通过复杂网络分析和优效人群子网络提取,发现食道癌患者人群中,榄香烯乳状注射液与氯化钾、肝素类、胸腺肽、地塞米松、维生素、呋塞米、利多卡因联合使用最多。营养治疗、抗凝血、免疫调节、抗感染、利尿、镇痛为食道癌患者的主要对症辅助治疗用药方案,且用药以西药为主。联合用药方案针对食道癌患者各个阶段的营养不良状态予以营养治疗[31];对于食道癌并发疾病如高血压、恶性胸腔积液[21]以利尿治疗,癌性疼痛予以镇痛治疗;对食道癌术后、放化疗后胃肠功能紊乱、过敏反应、免疫相关不良反应、静脉炎等予以抗感染、免疫调节和激素治疗[2,32];对于引起的不良反应如肺部感染等各类感染予以抗感染治疗[32]。氯化钾与多种营养素联用权重较大,研究表明,多种维生素与消化道恶性肿瘤密切相关,在消化道恶性肿瘤的治疗过程中要重视维生素的合理补充[33]。氯化钾是较为常见的肠外电解质溶液,而维生素、氨基酸、脂肪乳为主要营养素,二者联用符合食道癌患者的营养治疗方案[31]。胸腺肽与维生素联用权重较大,胸腺肽是一种免疫调节抑制剂,对于机体免疫低下或放化疗治疗后的骨髓抑制起到辅助治疗作用[34]。徐正芹等[35]研究发现应用胸腺肽可提高恶性肿瘤感染患者的免疫功能。余炜等[36]研究发现胸腺肽与肠内营养联用可改善肿瘤患者的营养条件,调节机体免疫。食道癌的治疗主要包括手术、内镜、化疗以及靶向治疗和免疫治疗,但易发生不同程度的不良反应,其中胃肠道反应常可并见营养不良。营养疗法在食道癌术后、放化疗后、肿瘤晚期均可应用,且提倡早期重视营养评估和营养治疗[2,37],故治疗胃肠道反应的糖皮质激素地塞米松常与多种营养素联用。肝素与营养素、镇痛药等联用较多。张文军等[38]研究发现肝素可有效降低恶性肿瘤化疗患者深静脉血栓发生率。肝素除了发挥抗凝作用,与抗肿瘤药物联用还可增强抗肿瘤药物的效果,以及发挥其自身的抗肿瘤转移作用[39]。食道癌最常见的并发症为高血压,原发性食道癌常并发恶性胸腔积液[21],呋塞米的应用对两者均可发挥一定的治疗作用[40]。除辅助治疗以外,榄香烯注射液本身也会引起一定的不良反应,最常见的不良反应是静脉炎、局部疼痛、过敏反应、轻度消化道反应、发热和过敏反应[41],在榄香烯应用前,腔内灌注利多卡因和地塞米松进行预处理可有效减少疼痛和发热的发生[42]。

3.2.4 临床联合用药方案推荐 结合Apriori关联规则分析和基于Louvain算法的复杂网络分析,发掘榄香烯乳状注射液治疗食道癌优效人群的联合用药特征规律,为临床联合用药提供推荐方案。榄香烯乳状注射液治疗食道癌的临床联合用药方案以对症辅助治疗为主,该方案适用于食道癌的各个疾病治疗阶段。食道癌患者进食困难,且肿瘤为消耗性疾病,推荐氯化钾为纠正低钾电解质紊乱的常规治疗,维生素、氨基酸、脂肪乳为基础营养支持,利多卡因为局麻或镇痛用药;合并疾病或继发性不良反应分别予以对症治疗,合并高血压推荐用药为呋塞米,合并或继发放射性食管炎等消化道不良反应推荐用药为地塞米松、泮托拉唑,合并肺部感染推荐用药为头孢米诺、庆大霉素、复方鲜竹沥液、氨溴索,继发或合并癌性胸腔积液推荐用药为胸腔灌注地塞米松,放化疗后并发便秘推荐用药为通便灵胶囊,化疗后不良反应骨髓抑制性疾病推荐用药为重组人白介素,机体免疫低下推荐胸腺肽调节机体免疫,抗凝药物推荐使用肝素类;食道癌临床辨证以实证为主者推荐联合使用软坚散结、活血通络类中成药,正气虚损者推荐益气扶正固脱类中成药。

3.3 本研究的结论和局限性

本研究运用Apriori关联规则分析和基于Louvain算法复杂网络分析对榄香烯乳状注射液治疗食道癌的全人群和优效人群进行联合用药特征规律进行分析,筛选并归纳出榄香烯乳状注射液针对食道癌患者营养不良、术后和放化疗后不良反应、合并疾病、并发症和对症辅助治疗的中西医联合用药方案。本研究是从大型HIS医疗电子数据库中提取的数据信息,可能存在一定的数据缺失、重复和错录;考虑到食道癌疾病本身的复杂性,部分放化疗治疗用药未纳入分析;再者,研究数据虽来自全国21家三甲医院,但研究人群仅涉及310例患者,而食道癌在我国发病率较高,患病人群范围广泛,本研究结果不能代表全体食道癌患者的联合用药方案,故存在一定的局限性。本研究所提供的榄香烯乳状注射液治疗食道癌的临床联合用药方案,为食道癌的治疗提供一定的方向和思路,在真实世界的临床用药中需要根据病情变化辨证施治,保证食道癌患者的获益最大化,以增效减副,延长患者生存期,提高生活质量为主要治疗目标。