基于数据挖掘探讨朱文增治疗重症肌无力用药规律❋

彭思扬,田煜坤,常玮倩,李少红,倪金霞,朱文增△

(1.中国中医科学院广安门医院,北京 100053;2.中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京 100700;3.北京中医药大学东直门医院,北京 100007)

重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病[1]。中国MG发病率为0.68/10万,女性发病率略高,住院死亡率为14.69‰,死亡原因主要为肺部感染与呼吸衰竭[2]。MG的发病机制主要是自身抗体攻击神经-肌肉接头,导致神经兴奋传导障碍。与MG发病相关的抗体主要包括乙酰胆碱受体抗体、肌肉特异性酪氨酸激酶抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体等[3]。MG的主要临床表现为受累骨骼肌的波动性无力和易疲劳,活动后加重、休息后可减轻。MG的治疗包括胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、胸腺切除、血浆置换、免疫球蛋白及生物制剂等[4]。

中医药治疗MG疗效显著且安全性高,能缓解MG患者的症状,减轻西药不良反应,帮助减停西药,是西医治疗很好的补充[5]。亦有部分眼肌型患者单纯使用中医药疗法,疗效可观[6]。朱文增教授长期从事针药结合防治神经免疫性疾病的研究,尤擅长辨治MG。朱文增治疗MG,提倡辨病与辨证结合,重视益气温阳之法,前期一项纳入356例MG患者的回顾性研究证实,单纯中药或中西药联合治疗MG,可以显著改善患者临床症状,减少西药用量,防止病情进展与复发[7]。本研究运用数据挖掘方法,分析朱文增教授治疗MG的用药特点与组方规律,为研究本病的同道提供临床参考与思路[8]。

1 资料与方法

1.1 数据来源

2017年1月—2021年12月,就诊于中国中医科学院广安门医院朱文增教授门诊且诊断为MG的初诊患者。

1.2 纳入标准

符合《中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020 版)》[4]中MG的诊断标准;初诊病历记录完整,包括主诉与现病史、西医诊断、中医辨病辨证、治则治法、中药处方及剂量。

1.3 排除标准

不符合MG诊断标准;病历资料不完整。

1.4 数据标准化

参考《中华人民共和国药典(2020年版)》[9]及“十三五”规划《中药学》[10]教材,对各处方中药物名称进行规范。同种药物因地域、炮制方法、别称而区别,均记录为同种药物,如仙灵脾记为淫羊藿、黑顺片记为附子、夜交藤记为首乌藤、川牛膝与怀牛膝均记为牛膝、清半夏与法半夏均记为半夏。其中性味功效相差较大者,记为不同药物,如生地黄和熟地黄。同时参考《中药学》教材,记录药物四气五味、归经及功效类别,其中四气五味去除其修饰词,如“微寒”“微苦”统一为“寒”“苦”。

1.5 数据库建立与统计分析

将纳入的处方录入Excel表格,录入内容包括处方序号及具体药物组成。数据由一人独立录入,并由另外两位研究者分别核查,以保证数据准确性。通过Excel数据库对药物使用频次、功效、性味归经等进行统计。运用IBM SPSS Modeler 18.0软件的Apriori算法进行关联规则分析。运用Cytoscape 3.9.1软件绘制关联规则网络图。运用IBM SPSS Statistics 26.0软件对药物进行系统聚类分析,提取核心药物组合。

2 结果

2.1 药物频次统计

纳入初诊处方212首,涉及药物126味,所有药物累计使用5 320次,单张处方最少使用药物20味,最多31味。对126味中药进行频次统计,使用频次≥60的药物记为高频药物,共30味,见表1。

表1 朱文增治疗重症肌无力高频药物表(频次≥60)

2.2 药物性味归经统计

对126味中药的四气、五味和归经进行频次统计,同一药物归属多条经络,各经络均记录1次。处方中选用的药物以温性药为主,其次为寒性药与平性药,见表2;五味以甘味药物使用频次最多,辛味与苦味药物次之,见表3;归经上,12条经脉均有涉及,以肝、肺、脾、肾四经药物为主,见表4。

表2 朱文增治疗重症肌无力药物四气频次统计表

表3 朱文增治疗重症肌无力药物五味频次统计表

表4 朱文增治疗重症肌无力药物归经频次统计表

2.3 药物功效类别统计

126味中药依据功效可分为16类,见表5,其中使用频次最多的为补虚药,使用频次较多有解表药、活血药、平肝息风药、清热药和化痰止咳平喘药。

表5 朱文增治疗重症肌无力药物功效频次统计表

2.4 关联规则分析

运用IBM SPSS Modeler 18.0软件的Apriori算法,设定置信度>90%、支持度>80%,最大前项数5,对使用频次≥170的15味中药进行关联规则分析,其中具有代表性的三阶、四阶药物关联见表6、表7。运用Cytoscape 3.9.1软件绘制药物关联网络图,计算中药在网络中的拓扑学特征,根据各个药物的degree值大小提取20味核心药物并构建网络图,见图1。结果显示朱文增教授临床处方的核心药物为黄芪、升麻、柴胡、甘草、马钱子、紫河车、党参等。

注:药物节点颜色越深、直径越大表示该药物使用频率越高,节点间连线越粗、颜色越深,表示两药关联程度越强。图1 朱文增治疗重症肌无力核心药物网络图

表7 朱文增治疗重症肌无力药物四阶关联规则表

2.5 系统聚类分析

对使用频次≥38的前35味药物进行系统聚类,得到药物聚类分析树状图,见图2,根据中医理论与临床实际,大致可归为9类药物组合,见表8。

图2 朱文增治疗重症肌无力药物聚类分析树状图

表8 朱文增治疗重症肌无力药物聚类组合表

3 讨论

本研究通过整理朱文增治疗MG的中药处方,运用数据挖掘相关方法进行统计分析,较全面地展示了朱文增治疗MG的用药规律。以下将结合朱文增教授对MG病因病机、治则治法的认识,对处方数据挖掘内容进行分析。

药物使用频次统计显示,所有处方中均使用了黄芪、马钱子、紫河车,此结果也与药物三阶关联规则结果相符,可见此3味药为朱文增治疗MG的最核心药物。黄芪甘温,入肺脾经,补气升阳,益卫固表。张锡纯称其为“补药之长”,能补气,兼能升气,善治胸中大气下陷、肢体痿废[11]。朱文增将生黄芪作为补虚起痿的基础药,将肺脾气虚视为MG的核心病机之一。药理学研究表明,黄芪具有提高免疫力、促进代谢与正性肌力作用[12]。网络药理学研究显示,黄芪治疗MG具多成分、多靶点的特点,与黄芪治疗MG的相关活性成分包括异鼠李素、山柰酚、毛蕊异黄酮、异黄烷酮、槲皮素等[13]。马钱子苦温,入肝脾,张锡纯谓其“开通经络,透达关节之力,远胜于他药”[11]。 为治疗麻木瘫痪之常用药。眼周经络瘀阻可致眼肌麻痹,出现视物成双、眼球活动障碍;肢体经络瘀阻、经气输布障碍,可出现肢体无力。临床应用马钱子,体现朱文增重视脉络瘀阻这一病理环节在MG发病中的作用。药理研究表明,马钱子有类胆碱酯酶抑制剂的作用,其中含有的番木鳖碱能兴奋中枢神经系统,改善肌肉无力症状[14],现常用于治疗MG、运动神经元病等多种神经肌肉疾病。况时祥认为马钱子在与黄芪、淫羊藿、党参等合用时,亦有益气扶正之效[15]。紫河车甘咸温,入肺肝肾经,为血肉有情之品,擅长温肾补精、益气养血。方中必用此药,说明肾阳虚亦为MG的核心病机。药理研究表明紫河车含有多种激素、免疫因子、细胞因子及微量元素等活性物质。这些活性物质使紫河车具有增强机体抵抗力、提高免疫力、激素样作用等功效[16]。MG作为自身免疫病,调节机体免疫是治疗的重点[17],朱文增应用紫河车治疗MG,除针对MG肾阳虚之中医病机外,亦参考其药理作用。

使用频次前15的药物中,黄芪、党参、甘草、柴胡、当归、升麻、白术、陈皮为补中益气汤的药物组成,说明补中益气汤为朱文增治疗MG的基础方剂,以健脾益气升提为主要功效[18]。脾主升提清阳之气以养头面官窍,脾虚则目窍失养,可见眼睑下垂。脾主四肢肌肉,脾胃阳气虚弱、肌肉失其濡养,可致肢体无力;足太阴脾经上膈,夹咽,连舌本,散舌下[19],脾虚则咽喉、舌窍不利,可见言语不利、饮水呛咳、吞咽困难等咽喉肌、舌肌受累表现。补中益气汤治疗MG临床疗效显著[20]。网络药理学结果显示,补中益气汤对MG的治疗作用体现了中药多成分、多靶点、多途径的特点,可能通过晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products and receptor for advanced glycation end products,AGE-RAGE)信号通路、白介素(interleukin,IL)-17信号通路、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)信号通路、T细胞受体信号通路、Toll样受体信号通路等发挥治疗MG的作用[21]。

药物性味归经与功效规律上,甘温补益、辛温解表、辛温活血类药物使用最多。以黄芪、紫河车、鹿角胶、淫羊藿、巴戟天、肉苁蓉等温补脾肾阳气之虚;以麻黄、细辛、桂枝、防风等温散其袭表之邪;以马钱子、川芎、当归等温通其脉络瘀阻。MG患者眼外肌麻痹时可出现复视、眼球转动欠灵活等表现,使用天麻、全蝎、蜈蚣、地龙、刺蒺藜等入肝经、息风通络的药物,可缓解眼外肌麻痹,故归肝经、平肝息风的药物使用频次较多[22]。苦寒清热药可制约大量温补药物之燥,平调寒热。朱文增教授认为长期服用糖皮质激素的患者,容易出现手足心热、口干、盗汗等伤阴的表现,须配伍知母、黄柏、麦冬、地骨皮、牡丹皮等寒凉药物,清热滋阴。化痰止咳平喘药常用于针对肺脾两虚、痰湿壅盛之病理因素,多配合苦温药物以燥湿化痰。以上用药特点反映朱文增重视MG肺脾肾阳气亏虚之基本病机的同时,亦关注外邪袭表、脉络瘀阻、痰湿壅盛等病理因素,治疗上除益气温阳外,常配合固表祛邪、活血通络、燥湿祛痰之法。

构建的核心药物网络中,包含了朱文增教授自拟的黄芪强力汤,药物组成为黄芪、升麻、柴胡、党参、马钱子、紫河车、当归、白术、甘草、附子、陈皮、川芎。此方亦以补中益气汤为基础,加用马钱子、川芎活血通络,紫河车、附子温肾益精,以健脾益肾、益气温阳为主要功效,为朱文增治疗MG的核心方,临床随证加减应用,疗效可观。若气虚严重,党参可换用人参、红参,热象明显可改用西洋参。

系统聚类图将使用频次≥38次的35味药物归入9个大类,第1类药物包括柴胡、升麻、党参,以益气升提为主要功效,针对气虚之核心病机。第2类药物中,半夏、浙贝母、桂枝、枇杷叶降肺化痰,麻黄附子细辛汤温补肾阳。全身型MG患者,肺脾肾虚、痰阻咽喉而出现吞咽困难时常用此类药物。第3类药物包括当归、川芎、白芍、生地黄、葛根,以养血活血、养阴生津为主要功效,前四味为四物汤易熟地为生地黄,可避免熟地黄滋腻碍胃,且生地黄擅长清热养阴,可制约方中诸温补药物之燥热。第4类药物包括天麻、蜈蚣、枸杞子、菊花、陈皮、穿山龙、全蝎,以明目通络为主要功效。菊花、枸杞子明目,天麻、蜈蚣、全蝎、穿山龙通络,眼肌型患者眼外肌麻痹出现复视、眼球活动障碍时多用此类药物。第5类药物包括白术、肉苁蓉、防风、鹿角胶、麦冬、甘草,以益气温阳固表为主要功效。白术、防风合黄芪为玉屏风散,若患者脾肺气虚,畏风、汗出、易外感症状明显,可合用此方[23]。鹿角胶与紫河车同为血肉有情之品,善于温阳,患者阳虚明显时可以选用。第6类药物包括山药、芡实、淫羊藿、巴戟天,以温补脾肾阳气为主要功效,患者脾虚阳气亏虚,大便溏稀、畏寒明显时可用此类药物。第7、8、9类药物为黄芪、紫河车和马钱子,此三味为朱文增治疗MG最常用的药物。

本研究基于数据挖掘技术对朱文增治疗MG的处方进行了统计分析,发现朱文增以肺脾肾三脏阳气亏虚为MG的基本病机,重视痰湿、瘀血、外邪等病理因素在MG发病中的作用,治疗上以益气温阳为基本的遣药组方原则,同时重视活血通络、固表祛风、燥湿祛痰药物的配合应用。本研究阐释了朱文增治疗MG的用药规律和经验,探索的结果与朱文增教授提出以益气温阳为治疗MG的基本原则相吻合[24]。