中医药治疗胃黏膜肠上皮化生的研究进展❋

卢雪凤,黄红侠,周 权,刘红宁,孙有智,赵 益△

(1.江西省中医病因生物学重点实验室/江西中医药大学中医基础理论分化发展研究中心,南昌 330004;2.江西中医药大学中医学院,南昌 330004)

据世界卫生组织发布的GLOBOCAN 2020全球癌症统计数据[1],胃癌(gastric cancer,GC)在各类癌症的发病率中排名第五,占比5.6%,死亡率则位居第四,占比7.7%。而在2022年我国估计的全人群新发癌症病例数与死亡数中,GC均位居第三,分别占中国癌症病例数与死亡数的10.6%与12.5%[2],均高于美国的同期数据[3]。同时,GC早期发病较为隐匿,我国早期GC的诊断率低于10%[4],多数患者诊断为GC时已为中晚期,往往预后不良[5]。虽然目前GC的治疗水平有所提高,但主要治疗方式仍为外科手术,而术后五年生存率不容乐观[6],因此GC的预防至关重要。GC的形成是一个阶梯式进展的过程,Correa[7]认为正常胃黏膜发展到肠型胃腺癌的组织学途径如下:正常胃黏膜→慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)→肠上皮化生(intestinal metaplasia,IM)→异型增生(dysplasia,Dys)→肠型胃腺癌。其中,包括CAG、IM在内的胃癌前病变(precancerous lesions of gastric cancer,PLGC)是在上述过程中容易发生癌变的一类胃黏膜病理改变,被认为是由炎向癌转化的转折点,是预防GC的关键阶段[8]。而IM作为一种常见的PLGC,自然也是预防GC的关键。因此,积极有效地防治IM是预防GC的重要途径。近年来的研究显示中医在逆转IM上有较好的疗效,这对今后临床治疗IM、防治GC具有重要的现实意义,故将近5年的相关临床研究综述成文。

1 中西医对IM的认识

1.1 IM的中医病因病机研究

根据临床症状,IM可归于中医学“胃痞”“胃痛”“嘈杂”“吐酸”等范畴。中医认为,脾胃为后天之本,气血生化之源,可以滋养人体五脏六腑,正如《灵枢·五味》言,“胃者,五脏六腑之海也,水谷皆入于胃,五脏六腑,皆禀气于胃”。《脾胃论·脾胃盛衰论》又言“百病皆由脾胃衰而生”。这表明一旦脾胃之气虚弱,脾胃功能损伤,则脾胃升降失司,人体气机运行不利,常易引发疾病。IM的病位主要在胃,与肝、脾密切相关。病性属本虚标实,虚实夹杂,且以本虚为主。本虚以脾胃气虚、阴虚多见,可因先天禀赋不足,脾胃虚弱,或病后缠绵难愈,久病伤气、伤阴所致。标实则以气滞、湿热、瘀血、浊毒等多见,可由感受外邪、饮食不节、情志不调等因素损伤脾胃,久病入络则损伤他脏,最终演变为GC。

1.2 IM的现代分子机制

IM常发生在胃黏膜受到异常刺激时。为了抵御这些异常刺激,细胞会在形态、机能等方面逐渐发生适应性的改变,导致损伤的胃黏膜上皮中肠型上皮取代了原有的腺体结构,出现吸收细胞、杯状细胞、潘氏细胞等正常胃黏膜中不存在的肠道特异性细胞[9]。其分子特征为尾型同源盒转录因子(caudal-related homeobox transcription factor,CDX)1和CDX2的异位表达,它们与IM的发展密切相关[10]。CDX2是肠道特异性转录因子,有研究发现IM组织中CDX2、胃黏蛋白(gastric mucin,MUC)2的阳性表达率较其他性质的胃黏膜组织高[11],CDX2高表达可能提示胃黏膜组织向肠化方向发展[12-13]。

IM的形成与幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)感染密切相关。Hp体内存在的细胞毒素相关基因 (cytotoxin-associated gene,Cag)A涉及GC形成过程中癌蛋白的编码,可能是IM发生的始动因素[14]。有学者认为Hp感染可能通过诱导CDX2的表达而引起IM的发生[13]。此外,Hp感染可使白细胞介素(interleukin,IL)-6表达升高,而IL-6又可促使信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription ,STAT)3的活化,STAT3在大多数上皮起源的癌症中被异常激活[15],可能抑制抗肿瘤活性和促进肿瘤促炎微环境,可通过IL6-STAT3-CDX2途径诱导胃上皮细胞发生IM[16]。另外,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)与其配体结合后会使信号下传,激活其下游的Ras蛋白/丝裂原活化蛋白激酶(rat sarcoma protein/mitogen activated protein kinase,Ras/MAPK)信号通路、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B (phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信号通路以及Janus激酶/信号转导与转录激活因子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription,JAK/STAT)信号通路,最终介导包括细胞分化在内的一系列过程[17],也可促使IM的发生。

IM通常可分为完全型和不完全型,见表1。在组织学特征上,完全型IM类似于MUC1、MUC5AC、MUC6缺失的小肠腺,又称为小肠型IM,表现为充分发育的杯状细胞及具有刷状缘的肠细胞,黏膜的轮廓亦发生改变,形成绒毛和隐窝,隐窝的底部偶可见潘氏细胞;不完全型IM则类似于结肠腺体,出现大小不一的杯状细胞、无刷状缘的吸收细胞,且微绒毛发育不全[18-20]。在代表性标志物上,完全型IM的杯状细胞会分泌涎黏蛋白使得PAS染色与阿利新蓝(pH 2.5)染色呈阳性;而不完全型IM的杯状细胞分泌涎黏蛋白或硫黏蛋白,后者使高铁二胺(high iron diamine,HID)染色呈阳性[20]。有研究指出完全型IM只是GC的弱危险因素,甚至可能抑制肿瘤的发展[21],而不完全型IM比完全型IM增殖更强[22]且发生癌变的可能性更高[23],可能是IM多阶段癌变中的一个较晚期阶段,然而完全型IM是直接发展为不完全型IM,还是两种类型的肠上皮细胞独立出现,目前尚不清楚[18]。

表1 完全型IM与不完全型IM的比较

2 中医药治疗IM的作用与机制

2.1 中药内服

2.1.1 古方化裁 古方是中国古代医家的经验结晶,配伍精简,疗效可靠。现代医家通过对古方的理解和把握,对其加减化裁,可以达到治疗IM的目的,临床效果较好,见表2。

表2 临床治疗IM有代表性的古方

2.1.1.1 资生汤 资生汤最早记载于张锡纯的《医学衷中参西录》,具有补脾健胃的功效。吴秀霞等[24]发现资生汤加减联合法莫替丁治疗CAG伴IM,可改善血清胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)Ⅰ、PGⅡ、胃泌素(gastrin,G)-17和内皮素(endothelin,ET)-1等指标,在一定程度上逆转胃黏膜的病理改变,同时降低了法莫替丁的毒副作用。

2.1.1.2 柴胡疏肝散 柴胡疏肝散最早记载于《医学统旨》,可疏肝理气、和胃降逆,被推荐用于肝胃气滞证CAG的治疗[25]。杨楚琪等[26]用柴胡疏肝散加味治疗肝郁气滞证PLGC,延缓和逆转胃黏膜萎缩、IM、Dys的疗效确切。涂文玲等[27]发现柴胡疏肝散可能通过调节EGFR和STAT1表达调控胃黏膜细胞增殖与凋亡,发挥治疗作用。另有报道,柴胡疏肝散合四君子汤加减治疗CAG短期疗效优于西医[28]。

2.1.1.3 六君子汤 六君子汤出自《医学正传》,可益气健脾、燥湿化痰。邓鑫等[29]在原方基础上加入黄芪、香附、三七,治疗CAG伴IM脾胃虚弱证患者,疗效较胃黏膜保护剂硒酵母和惠加强-G片明显。汤秋芳等[30]在原方基础上加用鸡内金、九香虫、刺猬皮等理气化瘀之品,亦可明显改善IM。

2.1.1.4 黄芪建中汤 黄芪建中汤是治疗脾胃虚寒型胃肠道疾病的经典方剂,最早见于《金匮要略》,可温中补虚、缓急止痛,被推荐用于脾胃虚寒证CAG的治疗[25]。路伟伟[31]在原方基础上化裁为加味黄芪建中汤治疗CAG伴IM患者,临床总有效率高,IM程度改善明显,可降低血清中IL-23、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α水平,提高PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值(pepsinogen ratio,PGR)水平。另一研究也证明黄芪建中汤可明显改善血清炎症指标及调节免疫功能,IL-6、IL-8、TNF-α均较治疗前明显下降,白细胞分化抗原(cluster of differentiation,CD)3+、CD4+、CD4+/CD8+明显提高,CD8+水平明显降低,胃黏膜萎缩、IM逆转明显[32]。周亮等[33]以黄芪建中汤合四君子汤为基础方,拟健胃消痞汤治疗脾胃虚寒证PLGC,可一定程度上阻断或逆转IM及Dys,并能提高血清G-17、PGⅠ、PGR的水平,抑制环氧合酶(cyclooxyganese,COX)-2蛋白表达,降低IL-1β、TNF-α水平,提高干扰素(interferon,IFN)-γ水平。

2.1.1.5 附子理中汤 附子理中汤来源于《三因极-病证方论》,具有温中散寒、回阳补虚的功效。据报道,附子理中汤加味(附子、干姜、红参、白术、炙甘草、木香、白芍、三七、黄连)可一定程度逆转IM,机制可能与上调病变胃黏膜中音猬因子(sonic hedgehog,Shh)表达[34],下调Wnt3A表达相关[35]。

2.1.1.6 半夏泻心汤 有研究认为PLGC的核心病机为寒热错杂,核心方药为半夏泻心汤[36]。另有研究提出治疗胃肠道癌前病变应启阳化浊,常用方剂包括半夏泻心汤[37]。半夏泻心汤源于《伤寒论》,可寒热平调、消痞散结,具有保护胃黏膜、缩小溃疡面积、提高机体免疫力的作用[38-39],相关的动物实验也发现半夏泻心汤可以影响大鼠胃黏膜微环境,通过PI3k/Akt/哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路降低缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)-1α的表达,由此提高P53水平,降低B细胞淋巴瘤因子(B-cell lymphoma,Bcl)-2的表达,达到逆转PLGC的效果[40]。此外,基于MAPK/ERK信号通路抑制胃黏膜细胞增殖、加速凋亡,也可能是其治疗PLGC,改善肠化的机制之一[41]。

2.1.2 自拟验方 验方来源于各医家的临床经验,是由临床实践总结而来的有效的中药方子。临床上对于IM的治疗,各医家的着眼点与治法不同,但都可在减轻临床症状的同时对胃黏膜有一定的修复作用,见表3。如石维娜等[42]自拟芪参益胃汤可有效缓解临床症状和胃黏膜炎症,阻断和逆转IM、Dys,可明显提高血清IL-2、INF-γ水平,降低IL-4、IL-6水平,其机制可能与调节患者的辅助性T细胞(helper T cells,Th)1/Th2免疫失衡有关。覃凌娜等[43]自拟温胃阳汤治疗脾胃虚寒证型慢性胃炎伴IM患者,临床疗效与胃镜疗效均优于对照组,且通过红外皮温技术呈现发现脾俞、胃俞、任督二脉均温较治疗前升高,表明温胃阳汤可有效调节该类型IM患者的脏腑功能。郭越等[44]认为血瘀、浊毒是IM最重要的病理因素,自拟石斛养胃祛萎合剂益气养阴、化瘀解毒,结果可明显改善IM及腺体萎缩等,并可调节PG分泌量,抑制TNF-α、IL-32、可溶性白介素2受体(serum soluble interleukin-2 receptor,SIL-2R)等炎症相关因子表达。默雪梅等[45]主张治疗IM重在祛湿化浊,活血解毒,自拟化浊解毒汤连续治疗Hp相关CAG伴IM,疗效明显,可除杀Hp,且Hp复发率低。

表3 临床治疗IM有代表性的自拟验方

2.1.3 中成药 中成药是中药材经过加工之后制成的各种剂型的中药制品,具有比中药汤剂更方便服用的特点。李紫昕等[46]将猴菇和胃颗粒用于治疗3种类型的IM(完全型、不完全小肠型、不完全结肠型),结果发现猴菇和胃颗粒可以抑制炎症反应、促进黏膜修复,其中对完全型IM效果最好,不完全结肠型未见明显效果。姚鹏等[47]使用荜铃胃痛颗粒联合标准四联疗法干预CAG伴轻中度IM,也可使炎性因子水平得到抑制,PGⅠ、PGⅡ、G-17等指标较前升高。李燕君[48]使用枫蓼肠胃康胶囊联合常规三联治疗CAG伴IM,可抑制炎症因子水平,且具有不良反应少,能有效杀灭Hp等优点。杨姗莹等[49]使用莪连颗粒治疗脾虚瘀热型CAG,发现IM、Dys等病理变化均得到明显改善,患者的免疫力也有所提高。孟令凯等[50]使用胃转安颗粒治疗气虚血瘀型PLGC,发现病理评分较前明显改善,可逆转IM与Dys,使血清 PGⅠ、PGR水平升高,人胃癌MG7抗原(MG7 antigen,MG7-Ag)水平显著降低。刘先勇等[51]发现胃复春可能通过调控Hh-Wnt基因信号通路环来缓解IM患者的中医症状,并改善其病理分级。王丹[52]发现温脾健胃冲剂对IM具有一定疗效,且随访满意率高。

2.2 中医外治

中医外治是中医独特的治疗方式,在治疗IM上发挥了积极作用。高志华等[53]以“益气升阳活血法”用中药配合针灸(取穴:足三里、手三里、天枢、中脘、下脘、关元、气海、血海、三阴交、脾俞、大肠俞)、穴位埋线(取穴:天枢、关元、下脘、肓俞)治疗CAG,可缓解临床症状,一定程度上逆转和阻断萎缩、IM及Dys进展。税典奎等[54]用理中通络化浊汤联合穴位埋线(取穴:气海、关元、中脘、肝俞、脾俞、胃俞、膈俞、肾俞、三阴交、足三里)治疗脾虚湿蕴型CAG伴IM,可缓解临床症状及改善胃黏膜病理状态。魏博旸等[55]在康复新液口服治疗基础上予胃康合剂联合足三里穴位压豆治疗慢性胃炎伴IM,可有效逆转IM,缓解炎症程度及主要临床表现。顾沐恩等[56]发现,隔药饼灸和隔姜灸(取穴:中脘、气海、足三里、内关)均可缓解CAG临床症状,减轻萎缩、IM等胃黏膜病理状态。

2.3 中医药膳

药膳是中医药的重要组成部分。沈超群等[57]在常规用药及护理的基础上将药膳益气舒络方煮成稀粥,应用于治疗IM,创新了IM的治疗方式。研究发现,在药膳干预的基础上进行个体化情志护理对改善IM的临床症状以及胃黏膜病理状态有确切疗效。

3 结语

本研究总结了近年来中医药治疗IM的代表性文献,发现中医药已广泛应用于治疗IM的临床实践之中,且方法多样、方式多元,疗效和安全性都有保障,同时,还具有许多自身的独特优势,如个体化治疗、内外同治、可长期治疗等。这意味着中医药可成为未来治疗IM的重要手段之一。但纵观已发表的文献,仍存在一些问题与不足:(1)从分型治疗上看,目前只从中医的辨证分型来给药,还未关注到现代医学对IM的分型;(2)尚未制定出规范的辨证分型标准,多数医者只根据自己的辨证经验来确定分型,未达成统一的共识;(3)从研究的样本量上看,缺乏大样本、大范围、多中心、双盲的研究,现有的研究数量虽然很多,但是多数研究样本量较小,对临床的参考意义有限;(4)从研究的方式上看,现有关于IM的中医临床研究多关注患者临床表现的改善情况,而一些有效方剂的药理作用机制与靶点仍未完全明确,这可能也是今后的研究方向之一。随着对中医药治疗IM更多的研究探索,相信将来中医药能在治疗IM、预防GC上发挥更大的作用。