尼达尼布治疗纤维化性间质性肺疾病的研究综述

韩茜 罗群

间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是一类累及肺间质和肺泡毛细血管结构异常的肺病的总称。ILD存在很多病因,发病机制、病理、临床和预后各有不同,在疾病过程中会出现肺纤维化的情况,这些疾病被归类为纤维化性间质性肺疾病(纤维化性ILD)[1]。尼达尼布作为抗纤维化药物,已被获批用于治疗特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)、系统性硬化病相关间质性肺疾病(systemic sclerosis-associated ILD,SSc-ILD)及具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病[2]。最后一项适应证在临床上也称为进展性纤维化性ILD(progressive fibrosing ILD,PF-ILD)或进展性肺纤维化(progressive pulmonary fibrosis,PPF)。目前,已有多项临床研究证明了尼达尼布在IPF、SSc-ILD和PF-ILD患者中的疗效安全性,本文旨在全面总结近年来尼达尼布治疗纤维化性ILD的研究进展,为临床实践提供参考。

一、尼达尼布的作用机制

尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有抗纤维化和抗炎活性,可抑制多种受体酪氨酸激酶,包括血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)及血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor,VEGFR);这三种受体与IPF的发病机制密切相关,尼达尼布可竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate,ATP)结合位点,阻滞胞内信号传导,抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化[3]。临床前研究显示,在IPF,SSc-ILD和类风湿关节炎相关ILD的动物模型中,尼达尼布具有抗纤维化和抗炎作用[4]。

二、尼达尼布的药代动力学特征

当健康受试者进食后服用尼达尼布,口服给药后药物大约在2～4小时达到最大血浆浓度。与空腹条件下相比,进食后服用尼达尼布,药物暴露量可增加近20%。一剂尼达尼布(100 mg)的绝对生物利用度为4.69%。在人血浆中,血清白蛋白是尼达尼布主要进行结合的蛋白(体外蛋白结合率为97.8%)。尼达尼布主要通过酯酶水解进行代谢,通过细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP)酶进行代谢的可能性低,因此,尼达尼布与CYP酶底物、CYP酶诱导剂或抑制剂进行药物相互作用的可能性也低。尼达尼布在体内的半衰期为10～15小时,93.4%通过粪便/胆汁进行排泄。临床研究结果表明,尼达尼布在IPF、SSc-ILD患者中的药代动力学特征与在健康受试者中的相似[2,4]。

三、尼达尼布治疗纤维化性间质性肺疾病的临床疗效

1 特发性肺纤维化(IPF) IPF是最常见的纤维化性间质性肺疾病,通常高发于老年人,表现为进展性的肺功能减退。IPF病因尚不完全清楚,目前认为与肺泡上皮细胞损伤修复异常、成纤维细胞异常激活有关[5]。多项全球临床研究证实了尼达尼布能够延缓IPF患者肺功能下降,降低急性加重的发生风险,并可改善症状及提高生活质量。

TOMORROW是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究,共纳入IPF患者432例。结果表明,与安慰剂相比,52周时,尼达尼布150 mg bid显著延缓了IPF患者的用力肺活量(forced vital capacity,FVC)的年下降率(-0.19 升/年vs-0.06升/年;P=0.01)。同时,尼达尼布也显著降低了IPF患者急性加重风险,改善了IPF患者的生活质量[圣乔治呼吸问卷评分(St George′s respiratory questionnaire,SGRQ)][6](表1)。INPULSIS-1和INPULSIS-2是两项研究设计一致的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,INPULSIS-1和INPULSIS-2研究分别纳入了515例和551例IPF患者。与安慰剂相比,52周时,尼达尼布150mg bid延缓了IPF患者FVC的年下降率;在INPULSIS-1中,尼达尼布组和安慰剂组的FVC年下降率差异为125.3 mL/年(95%CI77.7～172.8;P<0.001),在INPULSIS-2中,两组的FVC年下降率差异为93.7 mL/年(95%CI44.8～142.7;P<0.001)(表1)[5]。此外,TOMORROW和INPULSIS研究的汇总分析显示,尼达尼布可降低研究者评估的急性加重风险[7]。

表1 尼达尼布在治疗IPF、SSc-ILD和PF-ILD中的有效性及安全性

INPULSIS也进行了一系列亚组分析,无论是根据基线肺功能(FVC%>90%及FVC%≤90%)还是人种分组(包括中国亚组分析),均显示出一致的延缓肺功能的效果[8-10]。因此,肺功能正常和肺功能损伤的IPF患者均可获益于尼达尼布[10]。另外,尼达尼布在52周期间可显著改善肺损伤较严重的患者[FVC≤80%和肺一氧化碳弥散量(diffusion capacity of lung for carbon monoxide,DLCO)≤40%]的部分患者报告结局(patient reported outcome,PRO),包括SGRQ总分、SGRQ活动评分和加州大学圣地亚哥分校气短问卷[11]。

尼达尼布在IPF患者中的长期有效性在INPULSIS的开放标签、延展性研究INPULSIS-ON也得到了证实。192周内尼达尼布的有效性,耐受性和安全性与INPULSIS研究中观察到的一致[12]。INPULSIS-ON的亚洲亚组分析结果也显示尼达尼布对肺功能下降的减缓作用及安全性与整体人群相似[13]。

2 系统性硬化症相关间质性肺疾病(SSc-ILD) SSc是一种系统性自身免疫性疾病,特征为免疫失调、微血管损伤、皮肤及内脏器官纤维化。ILD是SSc的常见的临床合并症,也是导致SSc患者死亡的重要原因之一[14]。

SENSCIS是一项为期52周的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,共纳入了580例SSc-ILD患者。研究结果显示,与安慰剂相比,尼达尼布150mg bid显著延缓了SSc-ILD患者的FVC年下降率(组间差异:41.0 mL/年;95%CI2.9～79.0;P=0.04)(表1)。在SENSCIS研究的亚洲人群中,两试验组的FVC年下降率的组间差异的趋势与整体人群一致[15]。

除了对SENSCIS研究的不同人群进行亚组分析外,研究者进行的其他亚组分析也一致显示尼达尼布延缓肺功能下降的效果。SENSCIS研究基于基线体重指数、不同皮肤纤维化程度及首次出现非雷诺症状的时间的三项亚组分析,其研究结果均表明,尼达尼布较安慰剂显著减缓SSc-ILD患者的FVC年下降率[16-18]。在另一项亚组分析中,对于在基线时接受过或未接受过吗替麦考酚酯的SSc-ILD患者,尼达尼布对这两个亚组患者的FVC年下降率的影响无异质性[19]。

尼达尼布在SSc-ILD患者中的长期作用也得到了验证,SENSCIS研究的开放标签、延续性研究SENSCIS-ON研究显示,持续接受尼达尼布治疗(在SENSCIS研究中接受尼达尼布治疗并在SENSCIS-ON中继续接受尼达尼布治疗)和初始接受尼达尼布治疗(在SENSCIS研究中接受安慰剂治疗并在SENSCIS-ON中开始接受尼达尼布治疗)的患者的FVC第52周自基线改变的平均值分别为-58.3(15.5)mL和-44.0(16.2)mL,改变值与SENSCIS研究中尼达尼布组的相似[-54.6 (13.9) mL][14,20]。

3 具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病 除IPF患者外,其他纤维化性ILD患者在病程中也可能会表现出类似于IPF的进行性病程:症状恶化、肺功能下降,导致肺纤维化加重、早期死亡。“PF-ILD”即为除IPF以外的一大类纤维化性肺疾病,病因各异,但都表现出进行性肺纤维化、症状恶化、肺功能下降等临床特征[21]。目前,最新的ATS/ERS/JRS/ALAT国际诊疗指南于2022年5月发表[22],其中引入了新名词—进展性肺纤维化(progressive pulmonary fibrosis,PPF),定义为“对于具有肺纤维化影像学证据且除IPF以外的已知或未知病因的ILD患者,在过去一年内出现≥2项如下表现:(1)呼吸道症状加重。(2)肺功能下降:FVC绝对预计值下降≥5%和或DLCO(经血色素校正后)占预计值%下降≥10%。(3)疾病进展的影像学证据。”该指南给出了基于循证证据的PPF的治疗推荐,在PPF患者经标准治疗失败、呈现进行性表型的肺纤维化时,有条件推荐使用尼达尼布[22]。

INBUILD是一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究,共纳入了663例PF-ILD患者。在52周期间,与安慰剂相比,尼达尼布150mg bid显著改善了PF-ILD患者的FVC年下降率(组间差异:107.0 mL/年;95%CI65.4～148.5;P<0.001)。根据高分辨率CT (high resolution CT,HRCT)是否表现为普通型间质性肺炎(UIP)进行分层,无论是对于有UIP型或其他纤维化特征的PF-ILD患者,与安慰剂相比,尼达尼布均显著改善了FVC年下降率[21](表1)。

在INBUILD研究的日本亚组人群中,尼达尼布与安慰剂组FVC年下降率组间差异的趋势与整体人群一致(92.05 mL/年;95%CI-10.69～194.80)[23]。此外,研究者对基线时不同ILD诊断的患者进行了亚组分析,相比于安慰剂,尼达尼布对过敏性肺炎(73.1 mL/年;95%CI-8.6～154.8),自身免疫疾病相关ILD(104.0 mL/年;95%CI21.1～186.9),特发性非特异性间质性肺炎(141.6 mL/年;95%CI46.0～237.2),不可分类的特发性间质性肺炎(68.3 mL/年;95%CI-31.4～168.1)及其他ILD(197.1 mL/年;95%CI77.6～316.7)五种ILD诊断的患者的FVC年下降率的影响无异质性。因此,无论PF-ILD患者处于何种ILD诊断状态,尼达尼布可减缓其肺功能的下降[24]。

四、尼达尼布的安全性

在以上临床研究中,接受尼达尼布治疗的IPF、SSc-ILD和PF-ILD患者报道的不良事件相似,患者均显示胃肠道不良反应为最常见的不良事件,其中腹泻的发生率最高,但严重程度为轻度或中度且可控(表1)。此外,INPULSIS、SENSCIS和INBUILD研究进行的亚组分析也显示,尼达尼布在亚洲人群中的安全性与整体研究人群的安全性一致[8,9,15,25]。尼达尼布在IPF、SSc-ILD患者中的开放标签长期研究(INPULSIS-ON,SENSCIC-ON)结果表明,尼达尼布的长期治疗安全性是可控的[12,20]。

五、尼达尼布相关的真实世界研究

1 尼达尼布的有效性 尼达尼布对IPF患者的疗效和安全性在真实世界中也得到了验证,多项真实数据显示尼达尼布在IPF患者中可延缓肺功能下降,并有利于疾病稳定。一项英国的回顾观察性研究纳入了187例接受过尼达尼布治疗的患者,其结果显示,与治疗前相比,IPF患者在接受尼达尼布治疗后,更多的患者保持疾病稳定状态或肺功能得到提高。此外,接受尼达尼布治疗后FVC下降>5%的患者比例显著减少[26]。

此外,有真实世界研究证实了尼达尼布延长IPF患者生存期的效果。一项基于欧洲EMPIRE数据库(European MultiPartner IPF registry)中患者数据的回顾性研究,探讨了真实世界中抗纤维化药物对IPF患者的长期疗效,结果显示,接受尼达尼布治疗的IPF患者的中位生存期为56.3个月,1年生存率为91%以及5年生存率为43%[27];该研究还发现,相较使用吡非尼酮的患者,接受尼达尼布治疗的患者中位生存期显著延长1.5年(56.3个月vs38.7月,P=0.003)[27]。一项集合五所研究所数据的日本研究显示,与严重程度重的(FVC%<50% 或 DLCO<30%)IPF患者相比,中度IPF患者(FVC%≥50% 及DLCO≥30%)在接受尼达尼布治疗12个月后FVC得到显著改善,并且急性加重的风险率较低,总生存时间较长[28]。日本的一项上市后监测研究观察了尼达尼布在IPF患者中长期应用的安全性和有效性,其结果显示,能接受尼达尼布治疗长于12个月的患者比不能接受尼达尼布治疗长于12个月的患者有更好的临床结局,体现在中位生存时长、FVC年下降率和FVC占预计值百分比降低[29](表2)。

表2 IPF、SSc-ILD和PF-ILD相关的真实世界研究

目前,尼达尼布在SSc-ILD患者中开展的真实世界研究较少。最近,一项在意大利开展的多中心、回顾性研究,描述了在SSc-ILD患者中使用尼达尼布的有效性。该研究纳入了69名SSc-ILD患者,其初步研究结果表明,在真实世界中,尼达尼布与免疫抑制剂联合使用能够稳定SSc-ILD患者的肺功能[30]。

另有两项基于欧洲PF-ILD患者的研究验证了抗纤维化治疗的有效性。该研究是一项意大利的回顾性分析研究,包含了2014年至2021年使用尼达尼布治疗的30名PF-ILD患者,在整个观察期间收集肺功能和生存数据,以评估死亡率和疾病进展结局;结果显示,与治疗前相比,尼达尼布显著改善了PF-ILD患者的FVC下降率[31](表2)。

2 尼达尼布的安全性 三项关于尼达尼布在真实世界中IPF患者中的使用报告了腹泻为最常见的不良事件[26,28,29]。一项真实世界研究关于使用尼达尼布的SSc-ILD患者也观察到了相似的安全性[30]。

以上研究结果表明,尼达尼布在IPF、SSc-ILD及PF-ILD患者中的真实世界研究结果与临床研究结论一致。

六、总结与展望

综上所述,尼达尼布可有效延缓IPF、SSc-ILD及PF-ILD患者肺功能的下降、降低急性加重风险、延长生存期及提高患者生活质量,且安全性和耐受性良好。

在国外,研究者探索了尼达尼布在儿童和青少年纤维化性ILD患者中的应用。InPedILD是一项在儿童和青少年中开展的临床Ⅲ期研究,该研究的24周时的结果显示,尼达尼布在患有纤维化性 ILD 的儿童和青少年中具有可接受的安全性和耐受性,与成人患者相比,没有观察到新的安全性信号。该研究还探索了尼达尼布对于患儿FVC的影响,结果显示,尼达尼布治疗组FVC占预计值%较基线的变化比安慰剂组在数值上略高。该研究为纤维化性 ILD 儿童和青少年患者使用尼达尼布提供了科学依据[32]。此外,由于近年来新型冠状病毒(简称“新冠”)在全球范围内的大流行,研究者越来越关注新冠患者发生ILD以及新冠对既往ILD的影响。尼达尼布叠加标准治疗能够进一步改善患者的血氧含量、促进影像学的吸收以及缩短重症患者的插管天数[33-35]。由于目前的大部分相关研究局限在小样本的观察性研究,其结果应当谨慎解读;未来期待更多、更大规模的研究,探索尼达尼布在新冠患者中的应用情况。

在临床实践中,纤维化性ILD缺乏特异性症状,医疗工作者对该疾病认知程度存在差异,故在早期识别和诊断上仍存在巨大挑战。有研究者提出可从医生培训、创新诊断技术及患者疾病教育方面提高早期诊断的准确率[36]。此外,通过提高对HRCT的利用,研究生物标志物对于疾病诊断、识别疾病进展高风险患者、监测疾病进展和死亡风险、评估患者对治疗药物反应程度的作用,来提升对纤维化性ILD的精准识别[37]。同时,PPF患者何时启动抗纤维化治疗也是一个难点。

近年来,抗纤维化药物相关的治疗临床研究持续取得新的进展,最近一项在IPF患者中开展的Ⅱ期临床研究(NCT04419506),证实了一种磷酸二酯酶4B靶点的选择性抑制剂(PDE4Bi)在12周内能够预防IPF患者肺功能下降[38],该药物的三期研究(NCT05321069,NCT05321082)也正在进行当中。此外,在IPF患者中开展Ⅲ期临床研究的还有结缔组织生长因子单抗(pamrevlumab)。未来期待更多临床及真实世界研究进一步证明抗纤维化在治疗纤维化性ILD中的重要性。