儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘风险调查及列线图预测模型的构建和验证

范良勤 张鸿 田鹏 蒙玲 尚彪

咳嗽变异性哮喘以咳嗽为主要临床表现,无明显的喘息、胸闷、气急等典型症状的特殊类型哮喘,虽然此类患者无哮喘的典型症状,但其仍有持续气道炎症与气道高反应性[1-2]。咳嗽变异性哮喘若得不到及时有效的治疗可反复发作,最终发展为典型哮喘[3]。若能早期识别咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘转变风险,将有助于临床制订针对性干预措施以阻断此过程[4]。儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘主要涉及由宿主、环境、遗传等多方面,目前尚无明确的指标用以预测此风险。过去虽有研究对儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘影响因素进行分析,但未以此建立预测模型,难以对患儿进行个性化预测[5-6]。本研究旨在通过建立列线图预测模型以期为儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘风险预测提供新思路。

资料与方法

一、一般资料

选择2020年1月至2022年12月我院接诊的306例咳嗽变异性哮喘患儿进行研究。纳入标准:(1)符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[7]中咳嗽变异性哮喘的相关诊断。(2)年龄在14岁以下。(3)患儿监护人已获知情同意。排除标准:(1)因感染、鼻后滴漏症、胃食管反流等原因所引起的慢性咳嗽患者。(2)合并有先天性呼吸系统疾病者。(3)合并有心、肝、肾等重要脏器疾病者。患儿以7∶3比例分为模型组214例及验证组92例。模型组男103例,女111例;年龄4～14岁,平均(8.19±2.06)岁;BMI指数(18.28～24.02)kg/m2,平均(20.18±4.75)kg/m2;病程3～13个月,平均(5.18±1.33)个月。验证组男54例,女38例;年龄4～14岁,平均(8.13±1.97)岁;BMI指数(18.14～24.35)kg/m2,平均(20.05±4.48)kg/m2;病程3～14个月,平均(5.25±1.53)个月。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已获我院伦理委员会审核通过(20191208)。

二、方法

(1)可能影响儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘相关因素的收集,在参考相关文献结合临床实践经验基础上收集以下资料:①患儿个体相关因素:性别、年龄、BMI指数、病程、病情严重程度、特应性疾病史、哮喘家族史、治疗依从性。②环境相关因素:家庭1年内装修、家中使用地毯、饲养宠物、家中种养花草、居室酶斑、毛绒玩具接触。③检测指标:肺功能指标:在清除鼻咽分泌物后,采用北京麦邦肺功能仪MSA99型肺功能仪检测用力肺活量(FVC)、一秒用力呼气容积(FEV1)、呼气流速峰值(PEF)、呼出 50% 肺活量时呼气流速(FEF50%)、最大中期呼气流速(MMEF),呼出气一氧化碳(FeNO)。以痰诱导法检测嗜酸性粒细胞(EOS)计数。其中特应性疾病史指有过敏性鼻炎、湿疹、过敏性结膜炎等疾病病史。病情严重程度判断标准:非每日持续性咳嗽,无明显活动受限为病情较轻;每日持续性咳嗽,伴活动受限为病情重。治疗依从性采用Morisky服药依从性量表进行评估,该表总分8分,8分为高依从性,<8分为低依从性。(2)患儿均随访1年,随访结束后根据《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[7]中典型哮喘诊断标准对患儿进行评估,根据有无转变为典型哮喘将患儿分为两组,比较两组个体因素、环境相关因素及检测指标,以LASSO回归筛选出潜在变量后采用Logistic回归筛选出影响儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的独立性影响因素,依此建立列线图模型并进行验证。

三、统计学方法

结 果

一、两组个体因素、环境相关因素及检测指标比较

模型组214例咳嗽变异性哮喘患儿中38例(17.76%)转变为典型哮喘,转变组与未转变组患儿病程、病情严重程度、特应性疾病史、哮喘家族史、治疗依从性、家中使用地毯、家中种养花草、居室酶斑、FVC、FEF50%、MMEF、FeNO及EOS比较差异具有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 两组个体因素、环境相关因素及检测指标比较

二、儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的潜在因素筛选

以儿童咳嗽变异性哮喘转为有无典型哮喘作为因变量,将(表1)中各指标作为自变量,通过LASSO回归模型的十折交叉验证确定最佳惩罚项系数λ,分别于λ与λ+SE画线,于λ+SE处最终筛选出8个LASSO回归系数非0的影响因素为潜在因素,分别为特应性疾病史、哮喘家族史、治疗依从性、家中种养花草、FVC、MMEF、FeNO及EOS(见图1,2)。

图1 LASSO回归的系数路径,不同颜色线条表示表1中的21个变量,每个变量1条线

图2 LASSO回归交叉验证结果,2条垂直线分别为λ与λ+SE,图中可见在λ+SE处最终筛选出8个指标

三、儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的多因素分析

以LASSO回归筛选变量为自变量,儿童咳嗽变异性哮喘是否转为典型哮喘为因变量行多因素Logistic回归分析结果显示:特应性疾病史、哮喘家族史、治疗依从性、家中种养花草、MMEF、FeNO及EOS为儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的独立性影响因素(见表2)。

表2 儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的多因素分析

四、儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘预测模型的建立与验证

根据多因素分析结果以R语言建立儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘预测列线图模型(见图3)。ROC分析结果显示,模型组列线图模型预测儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的AUC为0.929[95%CI(0.886～0.972)];验证组AUC为0.914[95%CI(0.864～0.964)](见图4)。采用Bootstrap法重复抽样1 000次,并以验证组进行验证,校准曲线结果显示:模型组与验证组预测曲线与标准曲线基本拟合,提示模型预测准确度较高(见图5,6)。

图3 儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘预测列线图模型

图4 ROC分析结果

图5 模型组校准曲线

图6 验证组校准曲线

五、列线图模型的临床有效性分析

模型组决策曲线分析结果显示:当该列线图模型预测儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的概率阈值为0.15～1.00时,患者的净受益率大于0(见图7)。

图7 决策曲线

讨 论

自从上世纪70年代美国学者Glauser首次报道咳嗽变异性哮喘以来,大量的学者对该病进行了研究,目前咳嗽变异性哮喘已成为儿童慢性咳嗽的首要因素[8]。因咳嗽变异性哮喘仅以咳嗽为唯一症状,临床上极易出现误诊及漏诊。咳嗽变异性哮喘与典型哮喘的病理改变相似,两者主要区别点为慢性炎症受累部位和深浅程度,上述区别导致咳嗽变异性哮喘若不得到及时有效的治疗,随着病情进展可加重气道损伤而出现不可逆的阻塞,进一步发展为典型哮喘[9-10]。咳嗽变异性哮喘向典型哮喘的发展过程复杂,受多方面因素的共同作用,目前临床上尚无特异性指标预测咳嗽变异性哮喘向典型哮喘转变的风险[11]。本研究旨在通过在筛选儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘影响因素基础上,将各影响因素进行有机整合,建立列线图预测模型,以期为此类患儿的风险预测提供参考。

过去影响因素多采取单因素分析基础上行多因素Logistic回归筛选的方法,该方法存在一定的不足,容易将存在多重共线性的因素纳入模型,为使变量筛选更具代表性,本研究选择LASSO回归进行变量筛选,相比于其他特征选择方法,LASSO回归可有效减少模型的复杂度,使用的正则化方法(L1正则化)可以将某些自变量的系数收缩到0,从而达到特征选择的目的[12]。同时LASSO回归还可提高模型的解释性,使筛选变量与目标变量的关系更加紧密,提高模型的解释性;并可处理高维数据,使自变量数量远大于样本数量,也能够进行特征选择和回归分析[13]。

本研究在LASSO回归基础上行多因素Logistic回归分析结果显示:特应性疾病史、哮喘家族史、治疗依从性、家中种养花草、MMEF、FeNO及EOS为儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的独立性影响因素。①关于特应性体质对儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的影响已被多项研究所证实,究其原因可能与特应性体质患儿机体接触变应原后,可产生大量特异性IgE有关,IgE可与肥大细胞表皮的IgE受体结合并停留于呼吸道黏膜,当机体再次接触变应原后出现变态反应,加重对呼吸道上皮损伤并增加气道神经末梢敏感性,最终引起喘息症状转变为典型哮喘[14]。另外有研究发现特应性体质还与气道高反应性有关,这也可能是导致咳嗽变异性哮喘更易转变为典型哮喘的原因之一[15]。②大部分学者认为遗传因素在哮喘的发生、发展中有重要的作用,本研究也发现遗传为儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的影响因素之一[8]。目前关于咳嗽的遗传机制进行了大量的研究,但其遗传机制尚未完全被阐释,有研究者从遗传基因水平研究发现5q31-33区域的基因可通过对IgE调节及促进细胞因子、白三烯C4分泌及促进巨噬细胞趋化、细胞生长等作用而在哮喘的发生发展中起关键作用[16]。③治疗依从性对于咳嗽变异性哮喘向典型哮喘的转变也有重要的影响,因两种疾病病理改变相似,因此咳嗽变异性哮喘的治疗与典型哮喘治疗相似,目前主要采用吸入支气管扩张剂联合糖皮质激素的方案,必要时还可加以白三烯调节剂口服,上述疗法可通过消除气道慢性炎症而防止咳嗽变异性哮喘发展为典型哮喘,但若患儿依从性较差,不能规范用药将导致气道慢性炎症差长期存在,增加患儿向典型哮喘转变的风险[17]。④家庭环境对于哮喘的发生也有重要的影响,本研究发现家中种养花草为咳嗽变异性哮喘转变为哮喘的危险因素,可能与种养花草可致空气中存在大量的花粉、真菌孢子等过敏原,长期接触加重气道慢性炎症反应而致咳嗽变异性哮喘患儿病情发展有关[18]。⑤除上述因素外,本研究还纳入检测指标进行分析,发现MMEF、FeNO及EOS对儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘有重要的影响。MMEF常用作判断气道阻塞情况,咳嗽变异性哮喘患者当病情持续加重可致支气管水肿,并引起EOS、肥大细胞分泌出大量炎性物质阻塞气道;同时还可致气道高反应性而使呼吸道受刺激变窄,使MMEF水平下降[19]。NO为一种生物调节因子,当其水平较低时可扩张气道,舒张支气管平滑肌,但当其水平上升则可引起气道黏膜水肿而出现气道高反应性,因此临床上常用FeNO用于评估患者气道状态。咳嗽变异性哮喘患儿FeNO水平越高,意味着气道高反应性越严重,转变为典型哮喘的风险也相应增加[20]。

综上所述,儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘受患儿特应性疾病史、哮喘家族史、治疗依从性等因素的影响,本研究建立列线图模型可用于预测儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘风险具有较高的准确度与区分度。