完全切除的非小细胞肺癌术后辅助靶向治疗的研究进展

周飞 毕清 艾霏儿 汪成洋 杨晓坤

根据2020年世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的GLOBOCAN数据库:全世界估计新增恶性肿瘤约1930万例,其中新发肺癌占11.4%,死亡995万例,肺癌死亡人数占18%,肺癌成为全世界发病率排名第二和死亡率最高的恶性肿瘤[1-2]。根据组织病理学,肺癌大致分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC),其中NSCLC大约占85%,粗计有20%～25%的早期NSCLC可以接受完全手术切除(R0切除)[3-4]。然而,术后复发转移以及死亡的风险仍然很高,5年生存率从ⅠA期的77%到ⅢA期的23%,因此生存获益仍是临床面临的巨大困难[5-6]。虽然含铂双药化疗方案已被用作Ⅱ～Ⅲa期NSCLC术后辅助治疗,但仍超过半数的患者复发,对生存的改善有限[7]。临床实践中,精准靶向治疗显著改善致癌驱动基因确切的局部晚期和转移性NSCLC患者的预后[8]。且在过去的几十年里,随着众多国际临床试验不断公布了靶向药物在早期NSCLC术后辅助治疗的疗效,早期NSCLC的术后治疗不再局限于辅助化疗,精准靶向治疗成为新的术后治疗手段,为早期NSCLC术后辅助治疗开辟了一个全新时代。在这篇综述中,主要对早期NSCLC术后辅助靶向治疗相关研究进行综述概括。

一、非选择性NSCLC术后辅助一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的研究历程

CTSUBR19研究[9]是2002年启动的全球首项评估吉非替尼疗效的多中心、前瞻性、双盲、随机的Ⅲ期临床试验,主要针对R0切除、病理确诊为ⅠB～ⅢA期的NSCLC患者。总共入组503名受试者,非选择性随机分配接受吉非替尼治疗(n=251)或安慰剂治疗(n=252)。中位随访4.7年,吉非替尼组与对照组的中位总生存期(overall survival,OS)[5.1年vs未达到(not reached,NR),P=0.14]和中位无病生存期(disease free survival,DFS)(4.2年vsNR,P=0.15)差异无统计学意义;亚组探索性分析:344例EGFR野生型、15例EGFR突变型NSCLC受试者吉非替尼治疗后同样未能在OS或DFS获益。最终研究失败,结果呈阴性,分析可能存在的原因:(1)病例筛选不严格。由于研究开展时间较早,未能选择吉非替尼治疗的优势人群。(2)受试者人数不足。研究计划入组1242例,实际入组503例,且亚组仅15例EGFR突变NSCLC受试者无法进行有效分析。(3)吉非替尼治疗疗程不足。研究计划吉非替尼治疗2年,由于实验提前结束,实际治疗时间仅4.8个月。因此BR19研究结果尚不能成为NSCLC术后靶向治疗疗效评价的依据。

RADIANT研究[10]是2006年Kelly团队开展的一项国际多中心、双盲、随机Ⅲ期临床试验,探索了第一代EGFR-TKI厄洛替尼的临床疗效。共入组973例R0切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者,通过免疫组织化学(IHC)检测有EGFR表达或荧光原位杂交(FISH)检测有EGFR基因扩增,按2∶1的比例随机分配接受厄洛替尼治疗和安慰剂治疗。研究结果显示:厄洛替尼组与对照组的中位DFS(50.5个月vs48.2个月,P=0.324)差异无统计学意义;161例EGFR突变患者亚组分析:厄洛替尼组相比对照组的中位DFS展现出明显优势(46.4个月vs28.5个月,P=0.039)。虽然在总体人群中研究终点为阴性,但亚组观察到EGFR突变的患者有显著的DFS获益,提示辅助靶向治疗需要选择优势人群;同时说明IHC/FISH确认的EGFR阳性并不是EGFR-TKI治疗有效的检测手段,低效的检测方式致使所选择的受试人群EGFR-TKI治疗效率低。RADIANT研究设计存在诸多缺陷,最终此项研究结果不被认可。

二、选择性NSCLC术后辅助一代EGFR-TKI的研究历程

1 单臂临床试验 SELECT研究[11]于2014年发表在ASCO会议,意在评估R0切除的ⅠA～ⅢA期EGFR突变NSCLC辅助厄洛替尼治疗的疗效。截至2012年,共招募了100例符合条件的受试者接受厄洛替尼治疗。研究显示:厄洛替尼组的2年DFS率相比历史对照组有所提高(88%vs76%,P=0.005);中位DFS显著获益(42.4个月vs21.0个月,P<0.001);同时观察到复发患者再次接受厄洛替尼治疗仍具有长久获益。但由于该研究为Ⅱ期单臂临床试验,缺乏随机对照组的长期结果对比,仍然很难确定辅助靶向治疗的疗效。

ICAPE研究[12]评估了埃克替尼作为R0切除的ⅡA～ⅢA期EGFR突变NSCLC辅助治疗的疗效。截至2018年,共79例受试者接受埃克替尼治疗。2022年AACR年会公布了研究结果:中位随访时间39.7个月,埃克替尼治疗的中位DFS和中位OS分别为41.4个月和67.0个月。研究证实埃克替尼作为辅助治疗在ⅡA～ⅢA期EGFR突变NSCLC患者中显示出良好的生存获益:降低复发风险、延长生存期,表明埃克替尼可能是该患者群体的一种有前途的治疗选择,但埃克替尼的最佳佐剂持续时间尚不清楚,需要更多的研究数据来回答。

2 随机对照研究 ADJUVANT-CTONG1104研究[13]是吴一龙教授领衔开展的一项多中心、随机对照Ⅲ期试验,首次评估了吉非替尼与VP方案(长春瑞滨+顺铂)治疗R0切除的Ⅱ～ⅢA期伴随EGFR突变NSCLC的疗效。共纳入202名受试者随机分至吉非替尼组(n=111)与VP方案化疗组(n=111)。中位随访时间36.5 个月,吉非替尼组的中位DFS较化疗组延长了10.7个月(28.7个月vs18.0 个月,P=0.005)。2020年ASCO会议更新了最终总体生存分析[14]:中位随访时间80个月,吉非替尼组和化疗组的中位OS分别为75.5和62.8个月(HR=0.92,P=0.674);中位DFS分别为30.8个月和19.8个月(HR=0.56,P=0.001),研究观察到Ⅱ～ⅢA期伴随EGFR突变的NSCLC患者术后辅助靶向治疗的DFS优势似乎并没有转化为显著的OS获益;同时观察到疾病进展后继续辅助靶向治疗仍然有显著生存获益。该项研究为术后辅助靶向治疗提供了有力的证据。

WJOG6410L研究[15]再次评估了吉非替尼与VP方案治疗R0切除的Ⅱ～ⅢA期伴随EGFR突变NSCLC的疗效。2021年ASCO学术会议公布了研究数据示:吉非替尼组(n=111)和化疗组(n=111)的中位DFS分别为35.9个月和25.1个月,但是生存曲线在4年左右交叉,差异无统计学意义(HR=0.92,P=0.63);中位OS同样无差异(HR=1.03,P=0.89)。该研究表明Ⅱ～ⅢA期伴随EGFR突变的NSCLC患者辅助靶向治疗似乎有效且可以预防早期复发,但DFS或OS并未显著延长;同时提示临床治疗中对术后不宜进行含铂双药辅助化疗的患者,可以考虑辅助靶向治疗。

ICOMPARE研究[16]启动于2013年,发表于2021年ASCO会议。共入组8个研究中心109例R0切除的Ⅱ～ⅢA期EGFR突变的NSCLC受试者,等比例随机分配至A组(n=55,埃克替尼治疗1年)和B组(n=54,埃克替尼治疗2年)。结果显示:埃克替尼持续治疗2年明显延长了中位DFS(48.92个月vs32.89个月,P=0.039)。研究表明术后辅助靶向治疗可以显著降低复发风险,明确了延长辅助靶向治疗时间与生存获益存在相关性,同时观察到复发或转移患者再次给予靶向治疗仍有显著生存获益,但就目前数据尚不能明确最佳治疗持续时间,需要更进一步探索。

EVIDENCE研究[17]是国内首个NSCLC术后靶向治疗领域注册的Ⅲ期临床试验。共29个研究中心参加,历时6年,纳入322名R0切除的Ⅱ～ⅢA期伴EGFR突变的NSCLC受试者,按1∶1的比例随机分配至埃克替尼组和化疗组(长春瑞滨/培美曲塞+顺铂)。2021年世界肺癌大会上公布研究数据:埃克替尼组的中位DFS较化疗组有显著获益(47.0个月vs 22.1个月,P<0.001);埃克替尼组的3年DFS率提高了31.4%。研究结果证明埃克替尼治疗显著延长了EGFR突变NSCLC术后患者的DFS,提示埃克替尼治疗是一种“高效”的治疗方式,此项研究为术后辅助靶向治疗提供了更高级别的证据。

GASTO1003研究[18]是中山大学肿瘤防治中心王思愚教授团队开展的一项Ⅱ期临床研究。截止2015年,共入组128名R0切除的ⅠB期EGFR突变的NSCLC受试者,63例接受埃克替尼治疗和65例对照观察。2022年ASCO公布部分成熟数据:埃克替尼治疗组的3年DFS明显长于观察组 (96.1%vs84%,P=0.013)。研究结果表明埃克替尼治疗提高了R0切除的ⅠB期EGFR突变的NSCLC患者的3年DFS,降低了复发风险,并可以解决未满足的CNS治疗需求,该研究提供了一种新的术后辅助治疗选择。

EVAN研究[19]是天津医科大学王长利教授牵头开展的一项前瞻性、多中心、随机Ⅱ期临床试验,旨在对比厄洛替尼治疗与NP方案(长春瑞滨+顺铂)化疗用于R0切除的EGFR突变ⅢA期NSCLC的疗效。来自16个研究中心的102例受试者按1∶1随机分配接受厄洛替尼治疗或NP方案化疗。初步疗效分析:厄洛替尼组相比化疗组2年DFS获益率提高(81.4%vs44.6%,P<0.001);中位DFS延长了21.4个月(42.4个月vs21.0个月,P<0.001)。2022年ASCO会议更新总生存期[20]:厄洛替尼组和化疗组的中位OS分别为84.2个月和 61.1个月。研究证明EGFR突变ⅢA期NSCLC术后靶向治疗具有显著DFS和OS获益,降低复发率,延长生存期。

三、选择性NSCLC术后辅助三代EGFR-TKI的研究历程

ADAURA研究[21]是吴一龙教授研究团队在2015年启动的一项全球多中心、双盲、随机Ⅲ期临床试验,主要评估R0切除的ⅠB～ⅢA期EGFR突变的NSCLC患者接受奥希替尼治疗的疗效。共纳入682名受试者进行随机分配,339例接受奥希替尼治疗,343例接受安慰剂对照。在470例Ⅱ～ⅢA期受试者中,奥希替尼治疗的中位DFS显著优于对照组(NRvs19.6个月,P<0.001),降低了83%的疾病复发风险;在总人群中,奥希替尼治疗的中位DFS同样显著提高(NRvs27.5个月,P<0.001),降低了80%的疾病复发风险,同时奥希替尼能够通过血脑屏障,降低CNS疾病进展,为早期NSCLC患者的治疗带来新的突破。基于ADAURA的阳性结果,奥希替尼被批准用于治疗切除的ⅠB～ⅢA期EGFR突变阳性的NSCLC[22]。2022年ESMO会议更新了最新研究数据[23]:针对Ⅱ～ⅢA期NSCLC受试者,奥希替尼组和对照组的中位DFS分别为65.8个月和21.9个月;针对全体人群,奥希替尼组和对照组的中位DFS分别为65.8个月和28.1个月,更加有力的说明奥希替尼治疗提高了患者DFS获益,减少了局部/区域和远处复发;且奥希替尼治疗CNS复发的累积发生率更低,支撑了奥希替尼治疗的CNS获益。

四、术后EGFR-TKI治疗优势人群选择

早期NSCLC患者R0切除后仍会出现复发转移,提示肿瘤早期即可出现微转移灶,辅助治疗则是通过杀灭循环肿瘤细胞和微转移病灶而降低早期患者的复发率。对于以分子分型为主的个性化精准靶向治疗时代,基因特征作为预测患者的治疗结果和预后可能是未来的发展方向,因此需要不断了解驱动基因对早期肺癌的价值。至于如何选择EGFR-TKI治疗的优势人群,首先是要选择EGFR突变人群进行研究,因为上述临床研究提示我们,对于未经选择的NSCLC患者使用EGFR-TKI辅助治疗是无效的;对于选择性的NSCLC患者,经过严格入组筛选,术后辅助EGFR-TKI治疗有生存获益,其次上述研究表明EGFR-TKI治疗似乎对高复发风险(如有淋巴结转移)和分期较晚的患者具有更好的疗效。

五、小结

鉴于早期NSCLC术后辅助化疗仅获得轻微的生存改善,术后辅助靶向治疗正在开启一场探索革命。目前EGFR突变在R0切除的早期NSCLC中的研究如火如荼。据报道,ALK突变与R0切除的早期NSCLC较差预后有相关性,多项临床试验正在进行;不常见的ROS1、RET、NTRK、BRAF、HER2和MET基因突变以及较常见的KRAS基因突变尚未成为早期NSCLC术后研究重点。在20多年里,术后辅助靶向治疗的探索并非一帆风顺,在优化它们的治疗路径方面仍有问题悬而未决,但未来似乎是光明的。正在进行的临床试验和已完成试验的成熟数据肯定会有助于揭开更多的疑虑和争议。