Padua评分联合D-二聚体对COVID-19患者发生静脉血栓栓塞症的预测价值研究

王少飞

自新型冠状病毒流行以来,国内外围绕COVID-19患者的血栓风险问题展开研究,发现COVID-19可通过多种机制引发血栓形成[1]。VTE是导致COVID-19住院患者病情加重和死亡的原因之一[2],对其发生风险进行评估并对高风险患者采取预防措施尤为重要。Padua评分作为内科住院患者常用血栓风险评估模型,在筛查VTE高风险时特异度较高,对VTE预测价值也较高[3]。《新型冠状病毒感染住院患者血栓预防和抗凝管理指南》[1](以下简称《指南》)中也肯定了Padua评分作用。COVID-19患者存在血液高凝状态,主要表现为D-二聚体升高,当D-二聚体≥1.0 μg/mL,可有效预测COVID-19患者发生VTE风险[4]。Padua评分联合D-二聚体对内科住院患者发生VTE有较好预测价值[5-6],然而两者联合能否提高COVID-19患者发生VTE预测价值目前国内外罕见报道。本研究对上述问题进行了初步探讨。

资料与方法

一、对象

1 收集2022年12月至2023年2月于承德医学院附属医院内科住院的COVID-19患者临床资料。依据纳入及排除标准,最终纳入441例COVID-19患者为研究对象,其中合并VTE者195例为VTE组,不合并VTE者246例为无VTE组。本研究经医院伦理委员会审核通过(CYFYLL2023024)。

2 纳入及排除标准 纳入标准:所有入组患者均符合《新型冠状病毒感染诊疗方案 (试行第十版)》[7]中COVID-19诊断标准;VTE患者需完善下肢深静脉超声或肺动脉CTA检查,且结果提示为急性期。

排除标准:COVID-19疑似病例;临床资料不完整无法评估;合并浅静脉血栓。

二、方法

1 通过医院电子病历浏览系统收集病历资料,由专门研究人员收集病例一般资料,包含:姓名、性别、年龄、住院号、入出院日期和科室、合并基础疾病情况、吸烟史、身高、体重、D-二聚体、血气分析(动脉)等,并对441例患者行Padua评分(见表1)。所有资料由2名研究人员统一录入数据库并进行资料复核。

表1 Padua评分表

2 D-二聚体检测方法:入组441例患者均抽取3mL静脉血(晨起空腹),加入抗凝管(含有枸橼酸钠),离心10分钟(3000转/分),分离血浆,应用免疫比浊法检测D-二聚体水平(日本Sysmex CS5100)。

Padua评分:本研究中,Padua评分为1～9分,1～3分为低危,4～9分为高危。

三、统计学方法

采用SPSS 22.0和Med Calc软件处理数据。计量资料为偏态分布采用M(P25,P75)表示,两组之间比较应用秩和检验;计数资料采用例数或百分比表示,两组之间比较应用χ2检验;绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线),选取最佳截断值及其对应的灵敏度、特异度,比较不同ROC曲线下面积(AUC);对Padua评分的危险度分级以及不同水平的D-二聚体行Logistic回归分析;当P<0.05时,差异存在统计学意义。

结 果

一、一般资料情况

本研究中共纳入了441例COVID-19患者为研究对象,其中合并VTE者195例为VTE组,不合并VTE者246例为无VTE组。两组患者在性别、年龄、BMI、合并基础疾病情况、吸烟史、PO2、症状等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。VTE组Padua评分及D-二聚体均高于无VTE组,差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 两组患者临床基本资料比较[M(P25,P75)]

二、Padua评分、D-二聚体以及两者联合预测COVID-19患者发生VTE的最佳截断值

Padua评分预测COVID-19发生VTE的最佳截断值为4.5分,约登指数为0.446,灵敏度和特异度分别为0.641和0.805,AUC为0.789;D-二聚体预测COVID-19发生VTE的最佳截断值为1.485 μg/mL,约登指数为0.484,灵敏度和特异度分别为0.744和0.740,AUC为0.804;Padua评分联合D-二聚体预测COVID-19患者发生VTE的最大约登指数为0.575,相对应的灵敏度和特异度分别为0.795和0.780,AUC为0.863(见图1)。

图1 Padua评分、D-二聚体以及两者联合预测COVID-19患者发生VTE的ROC曲线

三、两组患者Padua评分高危(≥4分)者,其Padua评分危险分层与VTE发生风险的Logistic回归分析

两组COVID-19患者中,VTE组Padua评分高危147例(75.38%)明显高于无VTE组85例(34.55%),差异有统计学意义(P<0.001)(见表3)。将两组患者中Padua评分高危者依据评分进一步分层,以4～5分为参考行Logistic回归分析发现,评分高危的COVID-19患者,其VTE发生风险随评分的升高而增加(OR=3.472,95%CI1.820～6.622,P<0.001和OR=17.239,95%CI2.239～132.708,P=0.006),差异有统计学意义(见表4)。

表3 两组COVID-19患者Padua评分危险分层比较[n(%)]

四、两组患者D-二聚体水平与VTE发生风险的Logistic回归分析

以D-二聚体的正常值上限(0.5 μg/mL)和诊断COVID-19合并VTE的最佳截断值(1.485 μg/mL)为界,将两组患者的D-二聚体分为<0.5 μg/mL、0.5～<1.485 μg/mL和≥1.485 μg/mL三个水平,以<0.5 μg/mL为参考行Logistic回归分析发现,COVID-19患者其VTE发生风险随D-二聚体水平升高而增加(OR=4.404,95%CI1.880～10.319,P=0.001和OR=24.598,95%CI10.746～56.308,P<0.001),差异有统计学意义(见表5)。

表5 D-二聚体水平与VTE发生风险的Logistic回归分析[n(%)]

五、Padua评分联合D-二聚体、Padua评分、D-二聚体三种方法预测COVID-19患者发生VTE的AUC比较

Padua评分、D-二聚体单独预测COVID-19患者发生VTE的AUC相差0.015,但差异无统计学意义(Z=0.512,P=0.609);Padua评分联合D-二聚体预测COVID-19患者发生VTE的AUC为0.863,与分别应用Padua评分、D-二聚体比较均升高,且差异均有统计学意义(Z二者联合-Padua评分=4.655,P<0.001和Z二者联合-D-二聚体=3.606,P<0.001)(见表6)。

表6 三种方法预测COVID-19患者合并VTE的AUC比较

讨 论

自2019年12月以来,新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的疫情成为近年来全球最严重的公共卫生问题[8],引起的凝血功能异常和VTE问题逐渐引起了人们的重视[2]。《指南》[1]在COVID-19住院患者血栓预防和抗凝管理方面为临床提供了指导意见,这些患者住院期间由于病情变化需要全程进行VTE风险动态评估以调整防治策略[1]。《指南》[1]中肯定了Padua评分在内科住院COVID-19患者发生VTE风险评估中的地位,以及D-二聚体监测在COVID-19住院患者全程VTE动态评估中的作用。本研究采用Padua评分联合D-二聚体对COVID-19患者发生VTE的预测价值进行初步探讨,以期获得更简单、有效的风险评估方法来识别COVID-19患者中的VTE高危人群。

Padua评分表作为住院患者常用的VTE风险评估工具之一,特异性强、可操作性强、依从性较好,可快速评估住院患者VTE风险,早期识别VTE高危人群[9]。该量表中总分<4分为低危、≥4分为高危[10]。有报道称,Padua评分在识别低危VTE患者方面有更大帮助[9],但本研究发现,VTE组Padua评分中高危比例明显高于无VTE组(75.38%vs34.55%),且在绘制Padua评分预测COVID-19患者发生VTE的ROC曲线时发现,最佳截断值为4.5分,在此截断值下,特异度较高(0.805),这提示Padua评分≥5分时预测COVID-19患者发生VTE的特异度较高,与高伟[11]等结论相似,这可能与COVID-19患者比内科患者具有更多的血栓形成危险因素有关。高伟[11]等还提出,Padua评分可以有效进行血栓危险因素分级,Padua评分分值与DVT发生风险显著相关。本研究对Padua评分高危(≥4分)者进行研究,依据Padua评分进行危险分层,探讨其与VTE发生风险的关系,结果发现评分高危的COVID-19患者,其VTE发生风险随评分的升高而增加,这提示Padua评分与VTE发生风险相关,与高伟[11]等研究结果一致。

D-二聚体水平升高往往反映血液高凝状态,提示血栓形成可能。在一项纳入2377例COVID-19患者的研究中发现,76%的患者存在D-二聚体升高[12]。钟南山的团队也曾报道[13],中国COVID-19患者中D-二聚体升高占比为46.4%,其水平升高,是发生PE的危险因素[14],本研究也发现,VTE组患者D-二聚体水平明显高于无VTE组(2.34 μg/mLvs0.86 μg/mL)。但由于受年龄、妊娠、感染、制动、肿瘤等因素影响,D-二聚体在预测血栓性疾病方面的特异度并不高。那么在COVID-19患者中,D-二聚体水平多高时可以有效预测VTE的发生?由于受限于各个研究之间的差异,得出的结果并不完全一致。ARTIFONI M等[4]提示,D-二聚体≥1.0 μg/mL可以有效预测COVID-19患者发生VTE风险,D-二聚体<1.0 μg/mL时,对COVID-19患者发生VTE和PE的阴性预测值分别为90%和98%。本研究中,D-二聚体预测COVID-19患者发生VTE的最佳截断值为1.485 μg/mL,明显高于传统D-二聚体临界值0.5 μg/mL。根据D-二聚体将两组COVID-19患者分为<0.5 μg/mL、0.5～<1.485 μg/mL和≥1.485 μg/mL三个水平,探讨D-二聚体水平与静脉血栓栓塞症发生风险的关系,结果发现,COVID-19患者其VTE发生风险随D-二聚体水平升高而增加,这可能提示D-二聚体水平越高,COVID-19患者发生VTE的风险越高。因此,临床上需要动态监测D-二聚体水平,尤其在病情发生变化时,必要时完善相关检查筛查明确是否发生VTE。

本研究发现,Padua评分和D-二聚体在单独预测COVID-19患者发生VTE时,Padua评分敏感度较低,D-二聚体特异度较低,两者单独预测发生VTE的AUC比较无明显差异。然而将Padua评分与D-二聚体联合后绘制ROC曲线,AUC为0.863,与单独使用Padua评分或D-二聚体比较,AUC明显增高,差异有统计学意义。这说明对于COVID-19内科住院患者,Padua评分联合D-二聚体预测发生VTE的效能优于单独使用Padua评分或D-二聚体,作为简单、快速的评估预测方法,可以在临床上试用来进一步验证其有效性。

《指南》[1]中根据COVID-19患者临床分型提出了不同的VTE防治策略,由于个体差异、住院期间病情变化等多种因素影响,其发生VTE风险也会随之产生变化。因此在临床工作中,及时、动态的对COVID-19患者进行VTE风险评估,尽早识别VTE高危人群,及时采取或调整防治措施,减少VTE发生。

综上所述,Padua评分、D-二聚体水平与COVID-19患者VTE的发生风险可能存在相关性,两者联合对COVID-19患者发生VTE可能有较好的预测价值。本研究为回顾性研究,纳入组的441例病例可能存在一定的信息偏倚,亟待在今后研究中,进一步完善病例资料,扩大样本,进一步验证本研究的结果。