新型冠状病毒感染和妊娠*

陈媛春,闫亭舟,姜 玥,冯 聪,,张跃辉**

(1.黑龙江中医药大学,哈尔滨 150040;2.黑龙江中医药大学附属第一医院妇科,哈尔滨 150040)

严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引起2019冠状病毒病(corona virus disease 2019,COVID-19),自2019年底被发现以来,全球范围内已累计报告确诊病例7.67亿,死亡病例超过690万(截至2023年6月16日)。新型冠状病毒病毒对妊娠的影响尚不清楚,现从孕妇的易感性、妊娠早中期流产、妊娠期合并症、胎盘改变及孕妇心理因素几方面作一综述,以探讨新型冠状病毒病毒感染与妊娠的关系。

1 孕妇易感性

妊娠是一种特殊的免疫耐受状态,使女性易受到病毒感染[1-2],妊娠被认为是SARS-CoV-2感染引起COVID-19重病的危险因素之一[3]。根据现有临床研究,总结其相关机理如下。

血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)是COVID-19病原SARS-CoV-2刺突蛋白(Spike Protein,S蛋白)感染人体的主要受体,SARS-CoV-2通过与ACE2受体结合进入细胞,因此冠状病毒对脏器的靶向性损伤主要是通过其表面的刺突蛋白与靶细胞表面受体的结合实现的。跨膜蛋白酶丝氨酸2(transmembrane protease serine 2,TMPRSS2)是一种跨膜蛋白酶,能切割刺突蛋白,有助于病毒和ACE2的结合并感染机体。研究报道,ACE2和TMPRSS2表达在早期胚胎的人类滋养层中及妊娠早、中、晚期胎盘中都能检测到[4]。因此,妊娠状态下机体更易感染SARS-CoV-2。

妊娠期间女性的生理和免疫改变也会增加冠状病毒的感染风险。生理上,随着胎儿的发育,母体横膈膜移位,孕妇的总肺容量减少了5%,功能残气量和呼气储备量减少了20%,同时心血管系统也发生变化,如肺血管阻力降低。此外,雌激素水平升高使呼吸道上皮细胞分泌增加,导致水肿和上呼吸道阻塞。从免疫方面,妊娠是一种相对免疫抑制状态,由母体的免疫系统发生变化引起,以防止母体对胎儿产生排斥反应。研究表明,感染新型冠状病毒后实验室检查发现,淋巴细胞总数大幅减少,导致免疫反应失调,特别是Th1(helper T cell 1,辅助T细胞1)和Th2(helper T cell 2,辅助T细胞2)免疫反应强烈激活,而Th1和Th2的平衡是正常妊娠的必备条件[5],Th2免疫应答由孕酮和雌激素支持,孕酮和雌激素的浓度在妊娠期间迅速增加,这两种激素都能降低NK细胞穿孔素介导的细胞毒性作用,抑制NK细胞减少该细胞数,从而使孕妇更易受到病毒感染。因此妊娠期间预防COVID-19对于安全妊娠和分娩及胎儿的健康具有积极作用。

2 感染COVID-19和流产的相关性

越来越多的研究表明,感染COVID-19与流产有关。一项纳入1269例孕妇的研究表明,感染新型冠状病毒后早期妊娠流产发生率增加[6],大多数流产病例发生在妊娠前24周内,约10%～15%的妊娠发生早期流产,妊娠中期流产发生率约为1%～2%,其病因往往是异质性的,而且妊娠早期流产多受母亲情况的影响。

妊娠期胎盘和蜕膜的细胞可检测出ACE2和TMPRSS2表达[7],而胎盘和蜕膜是妊娠期母胎的主要界面,胎盘和蜕膜细胞中病毒受体的表达可能在促进SARS-CoV-2传播中起重要作用。囊胚着床时,蜕膜细胞的感染可使病毒向滋养层细胞传播。Zhou等[8]使用干细胞衍生的早期滋养层发育模型,在体外模拟证明了ACE2和TMPRSS2在早期滋养层发育模型中的表达,ACE2存在于滋养层细胞的细胞质和细胞表面,TMPRSS2则主要在细胞质和核质中表达,这些生理基础都为SARS-CoV-2的传播提供了有利条件。此外,Fenizia等[9]对17例SARS-CoV-2阳性且在妊娠早期自愿终止妊娠女性的流产组织进行取样,结果在合体滋养层细胞和胎儿样本中发现SARS-CoV-2存在(已排除样本被母体血液污染的可能,研究者检测了静脉穿刺的母体血液,结果均为阴性)。因此,孕妇感染SARS-CoV-2后流产可能与病毒的直接作用以及母体对病毒感染的免疫反应导致滋养层和胎盘损伤有关,而COVID-19引起的组织损伤主要通过过度的炎症介导反应,通常称为“细胞因子风暴”。感染SARS-CoV-2导致母体的免疫反应改变,出现高水平的白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和其他细胞因子,从而导致Th1/Th2免疫反应失衡。同时,这种改变会使孕妇血液形成高凝状态,对胚胎植入子宫产生不利的免疫反应[10]。事实上,囊胚在围植入期和早期妊娠期间的母体免疫反应异常,具有显性前促炎反应以及血栓形成条件,这与囊胚反复植入失败和流产有关[11-12]。

值得注意的是,ACE2和TMPRSS2表达与胎龄呈负相关,ACE2与TMPRSS2在妊娠早期滋养层组织中高表达,而在孕晚期胎盘中很少表达或检测不到[13]。因此,妊娠早期的子宫环境更易感染SARS-CoV-2,更易导致流产。然而,有研究认为,妊娠早期感染SARS-CoV-2不易导致早期妊娠流产,其累积发病率在自然流产妇女和持续妊娠妇女之间无差异[14]。另一项研究报告则认为,感染SARS-CoV-2的孕妇在妊娠早期流产的风险高于一般未感染人群[15]。这种差异可能来源于COVID-19大流行的不断演变,不同的毒株具有不同的毒力临床特征、疫苗接种情况、不同人种的体质差异及样本量的不足。

3 感染COVID-19和妊娠期合并症

从妊娠开始,孕妇的免疫系统、呼吸系统、循环系统和激素水平为适应胎儿和母体所发生的变化,增加了孕妇发生感染的脆弱性,特别是孕晚期,这是由客观条件决定的[16]。由于妊娠,孕妇子宫、膈肌位置抬高,导致肺残气量减少,妊娠晚期变化最显著。因此,与非孕妇相比,孕妇患COVID-19引起严重合并症的风险更高[17]。此外,妊娠期孕妇的各项机体功能都处于高负荷阶段,妊娠伴随其相关激素的变化,使机体处于特殊的免疫抑制状态,这种状态可负向调节B细胞亚群的发育,以避免自身免疫和胎儿排斥的发生,同时增加负责抵御病原体的其他B细胞亚群的抗体产生,发生免疫调节紊乱,可诱发“细胞因子风暴”[18]。因此,新型冠状病毒感染孕产妇发生并发症的风险明显增加[19],包括妊娠期高血压、糖尿病、胎盘早剥、脐带脱垂、羊水栓塞甚至死胎,早产、先兆子痫、早产胎膜破裂、胎儿生长受限、流产、孕产妇死亡等。与未感染SARS-CoV-2孕妇相比,感染SARS-CoV-2孕妇患子痫的几率显著增加,同时可增加发生子痫伴重症、子痫、溶血、肝酶升高、低血小板计数综合征的几率。据研究,其作用机制可能是SARS-CoV-2感染影响了与子痫前期发病相关的不同分子通路,如血管生成、缺氧、炎症信号、凝血酶或血小板激活、血管活性肽失衡等[20]。此外,被确诊为COVID-19的孕产妇与未确诊的孕产妇相比,死亡风险为17倍,败血症风险几乎为14倍,机械通气风险为13倍,休克风险为5倍,急性肾功能衰竭风险为4倍,不良心脏事件或血栓栓塞性疾病风险为2倍以上[21]。以上研究均表明,感染新型冠状病毒对妊娠期合并症的发生率具有多方面的影响,因此在COVID-19大流行期间,为孕妇特别是有合并症的妊娠晚期孕妇,提供最佳卫生保健并跟踪其健康状况至关重要[22]。

4 感染COVID-19对胎盘的影响

胎盘是母体和胎儿之间形成的物理、免疫屏障,具有保护胎儿免受感染和母体排斥的作用,同时可促进营养物质和代谢产物的交换。胎儿可通过垂直传播直接受到病毒感染,也可通过胎盘间接感染。通过多种不同的实验室技术,有研究已在绒毛膜的合胞滋养层发现SARS-CoV-2存在于人胎盘中的证据[23],SARS-CoV-2已在重症患者血液中检出,循环的病毒颗粒很可能与胎盘母胎面相互作用,特别是单个核绒毛细胞、滋养细胞融合并分化为合胞滋养细胞,后者直接与母体血液接触,表明新型冠状病毒感染在胎盘内的间接传播。而Patanè等[24]研究发现了支持导致COVID-19的病毒SARS-CoV-2从母体向子宫内胎儿垂直传播的可能性。且感染COVID-19后症状较重的孕妇,其胎盘蜕膜动脉病变发生的概率更高,会出现其他与不良妊娠结局相关的母体血管灌注不良现象[25]。多个胎盘的研究发现,感染过新型冠状病毒的孕妇,可出现中心、外周绒毛梗死,绒毛凝集,加速绒毛成熟以及蜕膜动脉病变,包括母体血管粥样硬化、纤维样坏死、膜小动脉壁厚等改变,其中外周梗死、蜕膜动脉病变、动脉粥样硬化、纤维蛋白样坏死在COVID-19病例中比在未感染新型冠状病毒的女性胎盘中更常见,胎儿血管灌注不良情况也存在较多[26]。一项调查研究报道了1例无症状感染孕妇出现胎儿窘迫后,其胎盘母体面新型冠状病毒的PCR检验阳性,同时发现胎盘滋养细胞层有炎性浸润和损伤迹象,在其他病例中也有胎盘炎性化、胎盘高凝和血管病变的发生,这表明该病毒有感染胎盘的征象,但由于胎盘的免疫防御对胎儿形成保护,胎儿宫内感染新型冠状病毒的报道较少。研究表明[27],无论胎盘感染或垂直传播与否,严重的COVID-19疾病都可能改变胎盘环境,从而对妊娠的顺利完成和胎儿造成影响。

5 孕妇的心理因素

新型冠状病毒肺炎疫情已引起广泛的经济和社会混乱,这些会增加易感人群心理障碍的发生率。研究显示,孕期感染新型冠状病毒会增加孕妇的心理压力[28],而心理压力是流产的预测因素[29]。最近,美国妇产科医师学会(ACOG)强调了筛查情绪障碍(包括焦虑)的重要性,因为人们越来越意识到未经治疗的情绪障碍在妊娠期会对妊娠结局产生不良影响[30]。孕妇的焦虑状态可能会导致一系列妊娠期并发症,甚至不良妊娠结局。一项研究[31]纳入1695例要求终止妊娠的孕妇,其中32.04%的孕妇因感染新型冠状病毒肺炎的恐惧选择终止妊娠,这些孕妇并发抑郁的总发生率达20.96%,而未感染的孕妇抑郁发生率仅为7.48%。与新型冠状病毒肺炎大流行前的女性相比,大流行期间,要求终止妊娠孕妇的抑郁、焦虑和饮食障碍均显著增加。因此,在新型冠状病毒大流行期间,应及时关注孕妇的心理健康,为孕妇采取针对性心理疏导,以保证身心健康,促进其顺利分娩。

6 结语和展望

COVID-19是近百年来传播速度最快、感染范围最广、防控难度最大的新发传染病,近年来已成为一种大流行。该病毒以复杂的机制直接或间接影响妊娠的发生发展过程,严重威胁孕妇的身心健康,甚至引起不良妊娠结局,在妇产科领域引起广泛关注。不仅如此,新型冠状病毒肺炎疫情使孕妇及其新生儿的医疗服务和临床管理发生了重大变化,且有关新型冠状病毒病毒作用于孕妇的机制研究尚未明确,还需继续进一步深入。在今后研究中应更深入新型冠状病毒的作用机制及有效的预防和治疗措施,为感染新型冠状病毒的孕产妇提供全面、完善的诊疗方案,为保证孕产妇及胎儿的身心健康拓展思路。