Ehlers-Danlos综合征的盆底功能障碍表现

刘媛媛,赵仁峰

(广西医学科学院 广西壮族自治区人民医院妇科,南宁 530021)

Ehlers-Danlos综合征(Ehlers-Danlos Syndrome,EDS)是一组异质性遗传性结缔组织疾病,与胶原蛋白和细胞外基质成分的合成障碍和功能缺陷有关。EDS最常见的发病机制是由于基因缺陷而影响细胞外基质生物合成、信号通路及细胞内物质交换,导致Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型胶原合成障碍、胶原蛋白交联和折叠缺陷、细胞外基质合成缺陷、氨基糖苷层合成缺陷,出现胶原纤维量的缺陷和形态异常[1]。其临床表现涉及骨科、皮肤科、心内科、妇科、产科、口腔科等多学科。主要表现为皮肤及血管脆性增加;皮肤弹性过强,皮肤变薄;关节过度伸屈活动;伤口愈合缓慢;器官脱垂和疼痛等。其中,皮肤弹性过高、关节活动度异常增高和反复血肿被称为EDS三联征。常见死亡原因为Ⅲ型胶原蛋白含量降低导致血管壁变薄出现动脉破裂。根据临床表现及病理、遗传学诊断,目前已发现13种类型的EDS(表1),涉及20个基因和数百种已鉴定的遗传变异[2]。全世界EDS的总体患病率约为1/2500～1/3500,罕见类型的EDS患病率为1/20000～1/100000[3]。高活动性EDS(hEDS)是最常见的EDS类型,女性发病率高于男性,其他类型的EDS在男性和女性中的患病率相似。常有家族遗传史,遗传方式多为常染色体显性遗传和隐性遗传。据文献报道,70%的EDS女性患者,平均诊断年龄为15～24岁,首次临床表现与实际诊断之间的时间约为14年,比男性晚8.5年[4]。

表1 2017年国际Ehlers-Danlos综合征分类[5]

1 Ehlers-Danlos综合征的盆底功能障碍表现

盆底功能障碍疾病的风险因素包括阴道分娩、产次增加、产钳分娩、高龄、绝经后状态、结缔组织疾病、肥胖和慢性便秘[6]。Ehlers-Danlos综合征属于结缔组织病,其病理学改变为I型、Ⅲ型和Ⅴ型胶原蛋白合成障碍,会出现多种盆底功能障表现,包括盆腔脏器脱垂(pelvic organ prolapse,POP)和下尿路功能障碍(lower urinary tract dysfunction,LUTD)症状[7]。

1.1 POP 阴道壁、盆腔韧带和肛提肌中的纤维肌肉结缔组织在支持盆腔器官方面起着重要作用,纤维肌肉结缔组织的撕裂、韧带的无力和肛提肌的薄弱易导致POP。盆腔结缔组织的主要成分是胶原蛋白,Ⅰ型胶原蛋白与结缔组织的强度有关,Ⅱ型胶原蛋白存在于软骨,而Ⅲ型胶原蛋白与组织的弹性和延伸性有关[8],胶原蛋白比例的改变影响盆腔结缔组织的支撑作用,导致盆底支持结构变得脆弱。研究发现,POP患者中的圆韧带、宫骶韧带等多个部位的Ⅲ型胶原蛋白含量明显低于非脱垂女性,而Ⅰ型胶原蛋白含量增加。EDS人群中,POP更为常见,常为膀胱、子宫和直肠脱垂合并出现,且发病年龄小,未婚未孕女性也可发病,患病率约为33%[9]。EDS人群中发生POP的风险因素包括年龄、产次、更年期、肥胖和胶原纤维量减少。

1.2 LUTD LUTD可分为储尿期障碍和排尿期障碍,储尿期障碍以尿频、尿急、尿失禁等症状为主,排尿期障碍包括排尿困难、排尿不尽和尿潴留等,其中以排尿困难为主。EDS患者易出现LUTD,具体可表现为膀胱过度活动症(overactive bladder,OAB)、压力性尿失禁(stress urinary incontinence,SUI)、充盈性尿失禁(overflow incontinence,OI)、膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎[(bladder pain syndrome,BPS)/(Interstitial cystitis,IC)]、性交困难和慢性盆腔疼痛。

据报道,患有EDS女性的UI患病率约为68.9%～84.0%,而普通人群的患病率只有30%[10]。EDS人群的SUI发生率是正常人群的2倍,为40%～70%,分娩后出现尿失禁的风险更高。充盈性失禁是由于尿道梗阻或逼尿肌收缩力受损导致膀胱扩张所致,在EDS患者中很常见,EDS患者的膀胱容量可达到1.5～3L而排尿功能保持正常,但一般人群由于逼尿肌的退化,膀胱充盈至2L即可导致排尿困难和尿潴留。此外,正常膀胱在排尿时可排出约90%的膀胱容量,而EDS患者正常排尿后膀胱残余尿量高达100～200mL,这将会增加感染和尿失禁的风险[11]。

间质性膀胱炎也称膀胱疼痛综合征,是以尿频、尿急及膀胱和(或)盆腔疼痛为主的临床诊断,女性多发。发病机制是多因素的,主要公认的是膀胱上皮功能障碍和黏膜氨基糖苷层缺陷,导致膀胱尿路黏膜上皮透性增加,使尿液溶质扩散穿过尿路上皮,从而产生过敏症状,如疼痛、尿频和尿急。EDS的患者本身就存在黏膜氨基糖苷层合成缺陷,导致肥大细胞增加(>28/mm2),因此EDS患者更易出现膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎[12]。

EDS患者因胶原蛋白和细胞外基质成分的合成障碍,导致生殖器黏膜脆弱和阴道干燥,易出现自发性生殖器皮肤裂缝和生殖器撕裂伴性交后出血,发生率30%～61%。EDS患者外阴皮肤神经、全身泌尿生殖、盆腔和(或)中枢神经较普通人敏感,外阴疼痛和慢性盆腔疼痛发生率较普通人群增加[13]。

2 诊断

EDS综合征临床表现多样,诊断相对复杂,易漏诊和误诊。EDS的诊断基于完整的病史、家族史和体格检查。体格检查包括对全身各关节活动度、肌肉骨骼、皮肤纹理、疤痕、生殖器官等的评估。特别是对于未孕未育的年轻女性或没有高危因素的妇女发生POP和LUTD症状,需行多学科会诊,包括骨科、皮肤科、心内科、眼科、口腔科等,了解是否合并存在皮肤过度伸展伴萎缩性瘢痕、皮肤极度脆弱松弛、全身关节过度活动或脱位、脊柱后凸、薄角膜有/无破裂、严重且顽固的早发牙周炎,缺乏附着牙龈,有助于EDS综合征的诊断。

诊断尿失禁前应行尿常规检查或尿培养,以排除有无尿路感染。在EDS患者中,尿液培养检出率只有30%～40%,应延长尿液培养时间。尿动力学检查可协助判断尿失禁的类型。小型研究表明,EDS患者的逼尿肌活动减弱发生率显著升高,且与残余尿量升高显著相关[14]。因不同分型的EDS综合征临床表现有差异,基因检测也有助于对疾病进行分型,经典型EDS(classical EDS,cEDS)和血管型EDS(vascular EDS,vEDS)被认为是具有已知分子基础的最常见EDS类型,如不具备基因检测的条件,通过皮肤活检也可支持临床诊断。但是没有这些确认的证据并不能排除EDS综合征的诊断。

3 治疗

EDS患者多为年轻女性,有多种合并症,应谨慎选择有创性手术治疗,优先选择保守治疗和盆底康复治疗。盆底理疗对治疗OAB和SUI的症状有显著影响。

3.1 POP 对于POP的EDS人群,其治疗方案包括盆底肌电刺激、子宫托和手术治疗。POP的各种术式都适用于EDS患者,但术后POP复发率较高,约为36%,再手术率约为12%[15],均高于普通脏器脱垂患者。

3.2 OAB EDS患者可先进行行为治疗,包括饮食调整、避免含咖啡因的饮料、戒酒、控制体重、定时排尿训练、积极治疗慢性病。膀胱功能训练旨在加强盆底肌肉,提供尿道支持,防止漏尿,抑制尿急,进行3～6个月的膀胱功能训练后OAB的治愈率或改善率为67%[16]。生物反馈和盆底肌电生理训练也是非常好的行为治疗。药物治疗中,首选抗胆碱药作为一线药物,可抑制膀胱充盈期间非神经元和神经元源释放乙酰胆碱,从而抑制逼尿肌不稳定收缩。副作用为困倦、尿潴留、便秘、心动过速、口干和视力模糊以及认知障碍,这些副作用可导致老年妇女痴呆[17]。

对于难治性OAB患者,可选择在膀胱镜下膀胱三角区注射肉毒杆菌毒素A,对50%～75%的尿急和尿频的妇女有效。由于存在15%～20%的尿潴留风险、复发性尿路感染和作用时间较短,不适合EDS患者,EDS患者应避免膀胱内注射药物治疗[18]。植入式神经刺激器可用于保守治疗或医学治疗无效的难治性OAB患者。骶神经刺激器可调节影响骶神经的S2-4神经根的传入通路和调节反射,从而抑制膀胱收缩,减少排尿,有效率达70%～90%,副作用为疼痛、铅迁移和伤口感染,再次手术率为33%,其中9%需永久移除电极[19]。经皮胫神经刺激(percutaneous tibial nerve stimulation,PTNS)是一种通过胫神经进行骶神经丛神经调节的微创方法。约55%～77%的难治性OAB患者的膀胱症状得到中度/显著改善,其优点是可自行给药[20]。

3.3 SUI 对于EDS患者,盆底肌锻炼是SUI的一线治疗方法。新型物理能量治疗,包括电刺激和磁刺激,通过电流反复刺激盆底肌肉,以增强盆底肌的收缩力,反馈抑制交感神经反射,降低膀胱活动度,但是长期疗效缺乏来自随机对照研究的高级别证据。

经保守治疗无效、中度至重度漏尿症状且对生活质量影响较大的EDS患者,可选择手术治疗。由于存在长期慢性疼痛风险,EDS患者应避免采取耻骨后尿道中段悬吊术(tension-free vaginal tape-E,TVT-E)和经闭孔尿道中段悬吊术(tension-free vaginal tape-obturator,TVT-O)手术。Burch阴道壁悬吊术是经耻骨后将膀胱底、膀胱颈及后尿道两侧的阴道壁缝合悬吊于Cooper韧带,以上提膀胱颈及后尿道,从而减少膀胱颈的活动度,适用于尿道高活动性SUI。该手术可在经腹或经腹腔镜下进行,炎症反应较轻,术后随访1年的治愈率为80%以上,20年的治愈率为60%。自体筋膜吊带包括使用腹直肌鞘或耻骨阴道筋膜,成功率为80%～90%,仅有1%的骨盆或腹股沟疼痛风险,EDS患者可选择这两种手术方式。

注射疗法是将填充剂注射于尿道内口黏膜下,使尿道腔变窄、拉长,从而提高尿道阻力,增加尿道内口的闭合,达到控尿的目的。注射材料包括自体脂肪或软骨细胞、透明质酸钠等,优势在于创伤小,疗效有限,6个月成功率约为90%,2年成功率为40%。该法可为EDS患者提供一种短期解决方案,无需重复注射。

3.4 膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎 因EDS患者的肥大细胞增加(>28/mm2),较易出现膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎。治疗方法选择包括饮食调整、排除肥大细胞释放食物、第二代组胺受体拮抗剂、戊聚糖多硫酸钠和环孢素A。

3.5 性交困难/慢性盆腔疼痛 治疗选择包括局部用药、物理治疗、心理治疗和药物治疗,如加巴喷丁和苯二氮卓类。

4 总结

EDS患者分型多,临床表现多样,患有EDS的妇女面临妇科和产科的巨大挑战。EDS患者除了有盆底功能障碍的表现,其发生流产、子宫内膜异位症、宫颈功能不全、胎膜早破、早产/宫内生长受限、产时出血的风险均高于普通人。EDS诊断相对复杂,临床工作中易漏诊和误诊,需多学科合作。虽然人们对EDS的认识日益提高,但仍缺乏关于EDS与盆底功能障碍表现及其泌尿妇科并发症的高质量数据和研究。且多数研究均将所有EDS类型混合在一起,导致研究结果的差异,期待将来有更多针对不同EDS类型的个体研究出现,以更好地理解导致EDS相关并发症的发生机制和治疗方法。