含奈玛特韦片/利托那韦片联用医嘱的潜在药物相互作用分析

郭春连,李富雄,蔡伟明,陈华炎,梁海明,黄 冬,王 燕*

0 引言

新型冠状病毒感染(COVID-19)自2019年12月以来陆续在全球各国家蔓延,截至2022年6月15日,全球有超过5.34亿例确诊病例和630万例死亡病例[1]。有报道,COVID-19疫苗可以有效降低COVID-19感染率、住院率和死亡率[2]。然而,也有研究表明,即使接种了疫苗,人体仍会感染变种的新冠病毒,现有的疫苗可能对新冠病毒的新变种无效,数百万免疫功能低下的患者在接种疫苗后可能无法得到充分保护[3]。因此,药物治疗方法对抗COVID-19至关重要。奈玛特韦片/利托那韦片(商品名:Paxlovid)作为一种新型口服抗病毒药物,由奈玛特韦(Nirmatrelvir)和利托那韦(Ritonavir)组成,用于对抗COVID-19。美国食品药品监督管理局、中国国家药品监督管理局先后应急附条件批准Paxlovid用于治疗新冠病毒感染[4-6]。

由于利托那韦主要通过有效和快速抑制药物代谢酶CYP3A4来提高奈玛特韦的血浆浓度,因此,Paxlovid即使是短期治疗,也能与通过该途径代谢的其他药物发生药物-药物相互作用,导致严重不良事件,具有很高的潜在风险。本文对我院Paxlovid的使用情况进行回顾性分析,评价Paxlovid医嘱中潜在的药物相互作用,以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 应用医院信息系统调取我院2022年12月1日至2023年2月28日所有科室中使用奈玛特韦片/利托那韦片(Paxlovid)(医嘱用药≥2种,其中1种为奈玛特韦/利托那韦)的病例资料。

1.2 方法 应用Excel软件,记录使用Paxlovid患者的年龄、诊断、具体药物、给药剂量、药品不良反应等相关信息,分析医嘱中Paxlovid联合用药情况。

按联用药品种类进行归纳整理,并以奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(Paxlovid)(辉瑞制药有限公司,规格为奈玛特韦片150 mg/利托那韦片100 mg)的说明书内容为标准,结合Medscape数据库(http://reference.medscape.com)和用药助手数据库的药品相互作用查询及查阅相关文献资料,筛选出与Paxlovid存在药物相互作用的联用药物,并结合药品说明书和相关文献[7],对Paxlovid与其他药物的药物相互作用进行严重性分级。禁忌:禁止同时使用;严重:可能会危及生命,必须要同时使用时,需要医疗干预来减少或避免严重不良反应;中度:可能加重患者病情和/或需要更改治疗;轻度:将限制临床效果,但一般不需要对治疗做出重大改变。患者同时存在多个级别的药物相互作用时,以最高级别计数1次,不重复计数。

2 结果

2.1 病例一般情况 452例病例中有117例患者联合用药存在潜在的药物相互作用(25.88%),男∶女为2∶1,患者平均年龄为(73.75±15.83)岁,大部分患者均合并2种或2种以上基础疾病。主要分布科室为心血管内科、老年科、危重症医学科、急诊ICU、呼吸与危重症医学科。

2.2 Paxlovid联合用药相互作用风险靶点、药物相互作用严重性分级与干预情况 Paxlovid联合用药相互作用风险靶点主要是CYP3A4底物或CYP3A4抑制剂、CYP3A4强诱导剂、转运蛋白P-gp底物,按药物相互作用严重性分级,其中禁忌27例、严重70例、中度20例,本次调研中,我院临床药师主要通过药学会诊、用药监护、干预存在潜在相互作用的联合用药(干预40例,占比34.18%)。见表1。

表1 Paxlovid联合用药相互作用风险靶点、药物相互作用严重性分级与干预情况

2.3 因药物相互作用导致药物不良反应情况 Paxlovid联合用药因药物相互作用导致药物不良反应共8例,其中环孢素2例,硝苯地平1例,咪达唑仑2例,阿普唑仑1例,地高辛1例,多潘立酮1例。ADR临床表现主要为呕吐、肾损伤、低血压及低血压相关症状(恶心、头晕)、嗜睡、心率减慢、心律不齐、胃肠道不适等。见表2。

表2 Paxlovid联合用药导致不良反应的报告情况

3 讨论

3.1 Paxlovid用药医嘱情况 本次调研中,我院收治的老年患者多合并基础疾病,多药联用普遍。Paxlovid与抗凝/抗血小板药、抗心律失常/抗心衰药、镇静催眠药、降脂药、降压药联用较为多见,且存在相互作用。严重性分级以禁忌和严重居多。高龄患者多合并基础疾病伴有肝肾功能减退,联合用药可能存在安全隐患,需给予相关干预。

3.2 Paxlovid药物相互作用及相关药物不良反应分析 奈玛特韦和利托那韦均为CYP3A的底物,任何影响CYP3A代谢酶活性的药物都会改变奈玛特韦和利托那韦的代谢,进而影响其有效性和安全性。此外,利托那韦本身是不可逆的CYP3A强效抑制剂,可以升高其他CYP3A底物的血浆浓度,进而增强联用药物的疗效或增加不良反应的发生风险[8]。利托那韦对P-糖蛋白(P-gp)也具有高度亲和力,对该转运蛋白具有抑制作用。利托那韦还是CYP2C19的诱导剂,可以减少经CYP2C19酶代谢药物的暴露量,从而降低或缩短其疗效。因此,Paxlovid与经CYP3A4代谢或经CYP2C19代谢或P-gp为底物的药物联用,会增加或降低联用药物的血浆浓度。本次调研中,大部分药物相互作用分级为禁忌、严重,且大部分存在药物相互作用的医嘱未能及时干预,临床治疗仍存在较大隐患。

3.2.1 Paxlovid与镇静催眠药联用 如高度依赖CYP3A4代谢的抗焦虑药(如咪达唑仑),与利托那韦合用时,咪达唑仑的暴露量增加10～25倍,存在极度镇静和呼吸抑制的风险[7]。本研究中,患者Paxlovid联合咪达唑仑后,出现嗜睡、心率减慢,停药或换药后好转。相关研究表明,咪达唑仑与利托那韦联用,最常见的不良事件是嗜睡,每4例受试者中至少1例或更多受试者有嗜睡报道[9]。故镇静催眠药物治疗的患者联用Paxlovid时,应密切监测。

3.2.2 Paxlovid与钙通道拮抗剂联用 钙通道拮抗剂(如氨氯地平、硝苯地平)主要由CYP3A4代谢,与利托那韦合用后,钙通道拮抗剂血药浓度增加,导致低血压。本研究有1例患者联用硝苯地平出现低血压及相关症状(如头晕、恶心)。也有相关研究表明,根据PK/PD ,利托那韦的合用可使稳态时硝苯地平的暴露量增加60倍以上,收缩压可降低40 mmHg以上,利托那韦对硝苯地平降压作用有显著影响,应避免同时使用利托那韦和硝苯地平[10]。联用时可将药物剂量减半,密切监测疗效和不良反应,若患者感觉不适,可暂停降压药,Paxlovid治疗结束3 d后,可恢复原治疗。

3.2.3 Paxlovid与治疗窗窄药物联用 ①地高辛是P-gp底物,胺碘酮及其代谢物是CYP3A4、P-gp底物及CYP3A4酶抑制剂,与利托那韦合用可增加这些药物的血浆浓度,增加心律失常的风险,甚至危及生命。本研究有1例合并有风湿性心脏病患者联用地高辛后出现心律不齐,停药后好转。个案报道中,地高辛与利托那韦联用后出现慢性地高辛中毒,伴有上消化道症状,包括恶心、呕吐、厌食和体重减轻[11]。建议两药合用时,适当调整地高辛给药方案,密切监测血药浓度、临床表现及地高辛中毒症状。此外,抗心律失常药物胺碘酮有很长的消除半衰期(即55 d)[12],即使停用胺碘酮,仍不能避免药物相互作用,因此临床上禁止胺碘酮与Paxlovid联用;②他克莫司、环孢素主要经CYP3A4代谢,过度暴露可能会导致明显的药物不良反应。药代动力学研究显示,联合使用Paxlovid后,环孢素、他克莫司的总暴露量分别增加8倍、40倍[13],本研究有1例骨髓移植术后新冠病毒感染患者,接受Paxlovid联合环孢素治疗后,出现肾功能损伤,复查环孢素血药谷浓度升高至351 ng/ml,超过认定范围100～300 ng/ml[14],考虑为药物相互作用导致的环孢素血药浓度升高。研究表明,环孢素与利托那韦联用,会明显增加环孢素的暴露量,HIV阳性患者在高效抗逆转录病毒疗法开始后,患者继续使用之前的环孢素标准剂量150 mg bid,导致血药谷浓度超过900 ng/ml。为了将环孢菌素血药谷浓度维持在治疗范围内(75～125 ng/ml),需要将剂量减少至原始剂量的5%[15]。故如需联合用药,应加强环孢素血药浓度监测,个体化调整给药剂量,同时密切监测不良反应。此外,病例报告显示,1例接受他克莫司和Paxlovid 治疗的肾移植患者,出现他克莫司及其代谢物水平突然升高,并出现急性肾损伤导致治疗中断,故临床禁止联用他克莫司[16]。个别禁忌用药(如Paxlovid联合多潘立酮)出现胃肠道不适加重,换药后好转,其他禁忌用药未出现不良反应。还有个别药物(如伏立康唑、氯吡格雷)联用Paxlovid后疗效降低,临床未发现不良反应。

由于利托那韦停用3 d后,CYP3A酶活性可恢复80%～90%[17],根据Paxlovid与药物相互作用真实数据,临床上禁止联用的药物,可在最后一次服用Paxlovid后3 d重新开始用药[18]。此外,老年患者使用t1/2较长或治疗窗较窄的CYP3A底物药物,如地西泮、胺碘酮、地高辛、利伐沙班、他克莫司等,根据个体差异,恢复用药可能需要适当延长管理时间窗,最多至停药后5 d[19]。

4 小结

本次调研中,Paxlovid联合用药存在较大的安全隐患,分析其原因:Paxlovid作为新药被授权紧急用于治疗新冠病毒感染,药品上市时间短,医生对新药潜在的药物-药物相互作用缺乏足够了解,对药物警戒(如药物相互作用)警惕性不够;合理用药系统未能拦截Paxlovid存在药物-药物相互作用的医嘱;临床药师主要通过专科查房、医嘱审核、药学会诊及时干预用药,未能覆盖全部科室,对存在药物相互作用的医嘱干预率较低。