新型生物制剂靶向治疗变应性支气管肺曲霉病的研究进展

崔雪萍,彭红艳,刘灵敏,邹应梅

0 引言

变应性支气管肺曲霉病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)是一种由真菌过敏引起的变应性肺部炎症性疾病,其中烟曲霉最常见,主要表现为支气管哮喘(Bronchial asthma,BA)症状,胸部CT提示中央支气管扩张、黏液嵌塞以及血IgE水平升高、血嗜酸性粒细胞(Eosinophils,EOS)增多[1]。ABPA主要发生于BA和囊性纤维化(Cystis fibrosis,CF)患者。当前,全球ABPA的患病率为1.4～4.8/百万人[2],其中,在成人BA患者中的患病率为2.5%,在CF中的患病率为8%～10%[3]。但其漏诊率及误诊率高[1]。

早期诊治ABPA可控制气道炎症性反应,防止不可逆性支气管和肺部损害[1]。最新ABPA诊治指南建议,ABPA的基础治疗药物为口服糖皮质激素(Oral corticosteroids,OCS),但治疗初始剂量、剂量调整、疗程等尚无一致意见,且长期使用OCS,可出现骨质疏松、感染、血糖控制不佳等并发症[1]。虽然抗真菌治疗可减少糖皮质激素(Glucocorticoids,GC)剂量,但副作用大。当前,推荐针对T2型炎症反应的生物制剂有抗IgE单克隆抗体(抗IgE抗体):奥马珠单抗(Omalizumab,OMA),抗IL-5单克隆抗体(抗IL-5抗体):美泊利单抗(Mepolizumab)、瑞利珠单抗(Reslizumab),抗IL-5受体单克隆抗体(抗IL-5R抗体):贝那利珠单抗(Benralizumab),抗IL-4受体单克隆抗体(抗IL-4R抗体):度普利尤单抗(Dupilumab)[4]。尤其奥马珠单抗被越来越多的临床医生用于治疗ABPA。本文旨在综述新型生物制剂靶向治疗ABPA的研究进展。

1 ABPA的发病机制

当前,ABPA的发病机制还未明确。其中,免疫机制和遗传易感性为主要发病机制[1]。ABPA的核心发病机制为曲霉特异性IgE介导的Ⅰ型超敏反应和IgG介导的Ⅲ型超敏反应[5]。介导炎症反应的Th2细胞释放IL-4、IL-5等[6];B细胞产生IgE和IgG抗体,EOS、肥大细胞(Mast cell,MC)脱颗粒,炎症介质和细胞因子释放,从而产生抗体及EOS浸润,最终导致气道黏液嵌塞、支气管扩张等[7]。另外,遗传易感性亦参与ABPA的发病机制[8]。

2 抗IgE抗体用于ABPA

2.1 抗IgE抗体 IgE是一种免疫球蛋白,分别由2条相同的重链和轻链组成。经木瓜蛋白酶水解后,IgE会产生1个具有独特性、抗原特异性的ε决定簇的Fc片段、2个Fab片段。其中Fab片段含抗原结合位点,在抗原作用下Fc片段与高亲和力FcεRⅠ受体结合的IgE产生桥联,导致嗜碱性粒细胞(Basophil,BAS)、MC释放多种炎性介质和细胞因子,诱发速发相反应。还可通过Th2细胞分泌IL-4、IL-13等细胞因子,促进EOS浸润,导致迟发相反应[4]。

2.1.1 奥马珠单抗(OMA) OMA是一种重组人源化抗IgE单克隆抗体,通过与IgE的Cε3区域特异性结合,来降低游离IgE水平,降低树突状细胞(Dendritic cell,DC)、MC、BAS表面IgE高亲和力受体FcεRI表达,阻抑炎症细胞激活和多种炎性介质释放,从而阻断炎症级联反应。此外,OMA还有以下免疫调节作用:①增加干扰素分泌,减少病毒复制等;②减少表达IgE的B细胞数量,且阻抑B细胞产生IgE;③调控干扰素α和肿瘤坏死因子α的表达;④与平滑肌细胞直接及间接作用,以及下调IL-4、IL-5、IL-33等细胞因子表达,阻抑MC释放炎性介质,减少炎症细胞(尤其EOS)在气道募集、组织重塑和肺功能恶化[4]。

2007年首次报道OMA治疗CF合并ABPA的案例,结果显示,使用OMA后,患者的肺功能、症状得到显著改善[9]。近年来,随着临床医生对ABPA的重视程度不断上升,OMA被越来越多的临床医生用于治疗ABPA,多位学者研究表明,给予OMA后,ABPA患者的症状明显改善,OCS剂量、急性加重和住院次数均减少,肺功能得到显著改善[10-13]。并且最新ABPA诊治专家共识[1]推荐,对GC有依赖性或长期应用GC有禁忌证者可考虑使用OMA。

OMA治疗ABPA合并BA和(或)CF,可降低EOS和总IgE水平,减少急性发作次数和GC剂量,且患者肺功能得到明显改善[13-14]。一项荟萃分析评估OMA治疗ABPA的疗效,结果显示,OMA可减少急性加重次数,使65%的患者OCS剂量明显减少;给予OMA 6～54个月后,53%的患者停止使用OCS,平均OCS剂量降低14.62 mg/d,总体第1秒用力呼气容积(Forced expiratory volume inonesecond,FEV1)占预计值百分比(FEV1% pred)与基线相比改善11.9%,哮喘控制测试(Asthma control,ACT)评分显著改善7.73(95%CI:4.88～10.58,P<0.001)[15]。国内学者发现给予BA并发ABPA患者OMA,4～6个月后,患者的血EOS、总IgE和烟曲霉特异性IgE水平明显降低,肺功能明显改善,哮喘生活质量问卷 (AQLQ) 评分明显升高,患者生活质量较前显著提高[16]。CF合并ABPA患者基础治疗为GC,但长期使用副作用大,患者依从性差。多项研究显示,给予OMA治疗1年后,患者的FEV1明显改善,GC减量甚至停用,安全且耐受性良好[12,17-18]。

关于OMA的治疗剂量和疗程,最新ABPA诊治专家共识[1]推荐,需根据患者体重和基线血清总IgE,使用剂量表来确定给药剂量及频率(1次/2周或4周),最大剂量为600 mg,1次/2周。建议治疗16周后综合评估疗效,如果有效,建议疗程最少1年[4]。ABPA患者的血清总IgE水平可显著升高,因此,还需要更多研究来明确OMA治疗ABPA的最佳剂量[1]。

关于OMA安全性,多项研究均提示,使用OMA治疗BA或CF合并ABPA,患者没有发生明显的不良反应,安全有效[1,11-12,14-16]。

3 其他新型生物制剂用于ABPA

3.1 抗IL-5/IL-5R抗体、抗IL-4R抗体 IL-5、IL-4是由Th2细胞介导的ABPA发病机制中的重要炎症细胞因子。抗IL-5单克隆抗体(抗IL-5抗体):美泊利单抗、瑞利珠单抗,抗IL-5受体单克隆抗体(抗IL-5R抗体):贝那利珠单抗,抗IL-4受体单克隆抗体(抗IL-4R抗体):度普利尤单抗,通过阻断2型炎症反应来发挥治疗作用[1]。目前仅见个案报道或小样本研究,用于常规治疗无效的ABPA患者,治疗后可改善患者症状,减少急性发作次数、减少GC剂量甚至停用、减少EOS和降低总IgE水平,改善肺功能和肺部浸润[19-22]。这类药物不良反应少,但目前不作为常规推荐[1]。

3.1.1 美泊利单抗 关于美泊利单抗治疗8例ABPA临床分析显示,美泊利单抗明显改善患者的肺功能,减轻肺部浸润,生活质量较前提高,可以使严重嗜酸性粒细胞性BA患者受益,且耐受性良好[23]。ABPA是一种严重的BA类型,Onitsuka等[24]报道1例63岁的重症BA合并ABPA女性患者在应用美泊利单抗治疗后,患者的BA症状和气道高反应性(Airway hyperresponsiveness,AHR)明显改善。另外1例74岁的重症BA合并ABPA男性患者,入院时哮喘控制测试(Asthma control,ACT)评分为5分。EOS计数(cells/μl)570,总IgE 3 976 IU/ml,曲霉特异性IgE 1.87 kIU/L(>0.35阳性)。FEV1为28%。胸部CT显示,中央囊性支气管扩张和黏液嵌塞。给予美泊利单抗治疗后,BA得到控制,急性发作次数减少,第7天和第14天甲泼尼龙剂量从32 mg/d(0.5 mg/kg)分别降至16 mg/d和8 mg/d,逐渐减量至停药。第3、6、12个月后,ACT评分分别为20分、24分、20分;复查FEV1分别为41%、50%、54%;EOS计数(cells/μl)分别为120、40、70;总IgE(IU/ml)分别为3 168、2 040、1 444[25]。多位学者亦报道,经GC和抗真菌治疗欠佳后,使用美泊利单抗成功治疗重症BA合并ABPA的病例,合并EOS增多的慢性鼻-鼻窦炎(ECRS)症状较前明显好转,生活质量得到明显改善,并且未见严重的不良反应报道[26-29]。但还需要更多大规模、多中心、前瞻性、随机临床试验来研究美泊利单抗治疗重症BA合并ABPA患者的疗效和安全性。

3.1.2 瑞利珠单抗 瑞利珠单抗可以降低重度EOS增多的BA患者的EOS计数,控制BA症状,患者的肺功能明显改善和生活质量较治疗前明显提高[30-31]。但目前未见瑞利珠单抗治疗ABPA的报道。

3.1.3 贝那利珠单抗 贝那利珠单抗可以降低ABPA合并BA患者的血EOS计数,显著改善患者肺功能和肺部浸润[32]。Bernal-Rubio等[33]报道了1例OMA治疗效果欠佳,随后给予贝那利珠单抗成功治疗的BA合并ABPA 病例,提示贝那利珠单抗可用于OMA治疗效果欠佳的BA合并ABPA患者。Tsubouchi等[34]报道了1例67岁EOS明显增多的ABPA女性患者,给予GC后,患者BA症状、肺部黏液嵌塞明显改善,但随着GC逐渐减量至停止,患者血EOS计数增加,临床症状复发,胸部CT显示支气管黏液嵌塞加重,给予贝那利珠单抗后,患者的BA症状和肺功能均得到明显改善,同时血EOS计数下降,胸部CT显示黏液嵌塞消失,并且未复发。提示贝那利珠单抗可能是EOS计数明显增多和支气管黏液塞明显的ABPA患者的一种合适的治疗选择。

3.1.4 度普利尤单抗 度普利尤单抗是一种针对IL-4受体α亚单位的人类单克隆抗体(IgG4),通过阻断IL-4和IL-13细胞因子信号转导,来阻断2型炎症反应而发挥治疗作用。Mikura等[35]报道,1例45岁的ABPA男性患者口服泼尼松片(8 mg/d)、伊曲康唑片(200 mg/d)联合皮下注射美泊利单抗(100 mg/月),并逐渐减少泼尼松剂量为5 mg/d后,ABPA复发。使用度普利尤单抗(初始剂量为600 mg,维持剂量为300 mg/2周)治疗后,泼尼松逐渐减量至停药,且无复发。结果表明,与单药抗IL-5抗体相比,度普利尤单抗通过协同抑制IL-4和IL-13对GC依赖性ABPA的治疗具有潜在效用。同样,Kai等[36]也报道了1例81岁哮喘合并ABPA的对GC依赖的女性患者,加用美泊利单抗治疗后,患者血EOS计数和肺部黏液嵌塞显著改善,但停用泼尼松16个月后,血EOS计数增多、IgE水平增加和肺部黏液嵌塞复发。使用度普利尤单抗治疗后,患者血EOS计数减少,IgE水平降低,ACT评分增加,肺部黏液嵌塞消失,患者的临床症状和肺功能均得到明显改善。度普利尤单抗可使总IgE水平较基线下降高达70%,并减少EOS介导的肺部炎症[37]。此外,多位学者也报道了度普利尤单抗成功治疗ABPA的案例,但均为个案报道[38-42]。

综上所述,目前新型生物制剂(尤其OMA)治疗ABPA的疗效好,不良反应少。对于依赖GC或GC治疗有禁忌证的患者可使用新型生物制剂。目前,其他新型生物制剂如美泊利单抗、贝那利珠单抗、度普利尤单抗仅见个案报道或小样本研究,未见瑞利珠单抗治疗ABPA的报道。最新ABPA诊治指南建议,其他新型生物制剂不作为常规推荐[1],还需要更多大规模多中心、前瞻性、随机临床试验来验证新型生物制剂在ABPA中的有效性及安全性。