1例奈玛特韦/利托那韦联合利伐沙班和胺碘酮致肝损伤及心动过缓的病例分析

姜静静,唐原君,范国荣,娄月芬*

0 引言

奈玛特韦/利托那韦片(Paxlovid)是一种口服新型冠状病毒感染(COVID-19)治疗新药,适应证为伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19成人患者。研究表明,在出现症状后 5 d内使用该药,可有效将高危患者的住院或死亡风险降低 88%[1]。Paxlovid是由奈玛特韦(Nirmatrelvir,150 mg)和利托那韦(Ritonavir,100 mg)组成的复方药物。奈玛特韦是一种新型 SARS-CoV-2的3CL蛋白酶(主蛋白酶,Mpro)抑制剂,可以阻止冠状病毒复制;利托那韦作为CYP3A4酶的抑制剂,可降低奈玛特韦代谢并提高其在体内的药物浓度,使得奈玛特韦疗效增加[2]。但利托那韦为CYP3A4酶强抑制剂,会与许多药物发生相互作用,需引起重视。现对1例Paxlovid联合利伐沙班和胺碘酮引起的COVID-19患者发生不良反应的病例进行分析讨论,为临床药师开展药学服务提供参考。

1 病例资料

患者,男,86岁,2022年4月16日因“核酸筛查异常3 d”入上海市第四人民医院。患者院外有发热,最高体温39.2 ℃,病程中有咳痰,伴有气急、腹泻,无咳嗽、头晕、头痛、咽痛、肌痛、鼻塞、流鼻涕等不适,自行服用头孢克洛分散片、酚麻美敏片、连花清瘟颗粒治疗。入院查体:体温37.8 ℃,血压136/74 mmHg,心率74 次/min,呼吸18 次/min。神清,精神可,心律齐,两肺呼吸音粗,未及啰音,腹部无压痛和反跳痛,双下肢不肿。辅助检查(4月17日):凝血酶原时间(PT) 12.20 s,国际标准化比值(INR) 1.11,凝血酶时间(TT) 14.8 s,活化部分凝血活酶时间(APTT) 27.7 s,纤维蛋白原(FBG)4.28 g/L,D-二聚体(D-D)0.96 mg/L;心肌酶:肌钙蛋白I(TNI)0.07 ng/ml,肌钙蛋白T(TNT)0.038 ng/ml,肌红蛋白(MYO)174.10 ng/ml;血常规:白细胞(WBC)9.54×109/L,中性粒细胞百分数(N%)83.50%,C反应蛋白(CRP)109.73 mg/L;血生化:肌酐(Cr)117.7 μmol/L,肾小球滤过率(eGFR)54 ml/(min·1.73 m2),丙氨酸氨基转移酶(ALT)15.10 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)24.87 U/L。胸部CT平扫:两肺炎症,主动脉及冠脉硬化。

患者既往有高血压,长期服用厄贝沙坦片(75 mg qd)控制血压;因冠心病、脑梗死后遗症病史,长期服用瑞舒伐他汀钙片(5 mg qn);服用氯吡格雷片(75 mg qd)抗血小板;用胞磷胆碱片(0.2 g 口服tid)营养神经,改善大脑循环。入院诊断:新型冠状病毒感染轻型;高血压3级;冠状动脉硬化性心脏病;脑梗死后遗症。

2 诊疗过程

入院后予以连花清瘟颗粒治疗新型冠状病毒感染,患者血象高,予以注射用头孢曲松(1 g静滴qd)抗感染治疗。4月20日,患者体温38.3 ℃,WBC 9.61×109/L,CRP 135.2 mg/L,升级抗菌药物为头孢哌酮钠舒巴坦钠(3 g静滴q12h)抗感染治疗,患者心率120～160次/min,考虑房颤,予以去乙酰毛花苷注射液(0.2 mg 静脉注射st)降心率,同时给予患者胺碘酮片(200 mg qd)维持治疗心律失常。4月23日,加用奈玛特韦150 mg/利托那韦100 mg 口服q12h抗病毒治疗。4月25日,患者D-二聚体升至1.57 mg/L,有血栓形成风险,加用利伐沙班(10 mg qd)预防血栓;患者近3日体温平稳,WBC 8.28×109/L,N% 74.9%,停用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠。5月2日,患者肝酶升高3倍以上,ALT 105.88 U/L,AST 82.47 U/L;凝血指标升高2倍,PT 24.1 s,INR 2.16;心电监护提示心率36～40次/min。临床药师会诊,结合患者用药情况及目前病情,建议停用利伐沙班片和胺碘酮片,采用低分子肝素钠注射液(4 250 IU皮下注射 qd)继续抗凝治疗,当日患者新冠病毒检测阴性,停用奈玛特韦/利托那韦片。5月3日,ALT 107.3 U/L,AST 77.03 U/L;PT 14.7 s,INR 1.33;心率61次/min。5月5日,ALT 84.51 U/L,AST 55.03 U/L;PT 12.21 s,INR 1.11;心率60次/min。患者病情稳定,5月2-3日连续2次核酸检测均阴性,予以出院。患者住院期间用药情况见表1,肝酶指标见图1,PT值见图2。

图1 患者住院期间肝酶指标

图2 患者住院期间PT值

表1 患者住院期间用药情况

3 讨论

3.1 药物因素导致PT值延长、心动过缓及肝损伤的相关性分析

3.1.1 PT值延长的原因分析 利伐沙班是凝血因子 Xa 抑制剂,属于新型口服抗凝药的一种,用于预防慢性心房颤动患者的中风和静脉栓塞,以及治疗和预防深静脉血栓形成和肺栓塞[3]。临床研究表明,COVID-19 住院患者的静脉血栓栓塞率高。一项观察性研究的系统评价和荟萃分析发现,COVID-19住院患者的静脉血栓栓塞症(VTE)综合患病率为 26%[4]。全球COVID-19血栓形成协作组建议COVID-19且非弥散性血管内凝血(DIC)的住院患者,应给予预防性剂量的抗凝剂以预防VTE[5]。该例COVID-19患者高龄,既往有脑梗死病史,4月25日D-二聚体升至1.57 mg/L,有血栓形成风险,故加用利伐沙班10 mg qd 预防血栓。Nakano等[6]研究表明,在接受利伐沙班治疗的日本非瓣膜性房颤患者中,PT 峰值延长(≥20 s)可能预示出血风险增加。该患者入院PT值正常,使用利伐沙班7 d后,PT值延长至24.1 s,且IMPROVE评分7分,提示出血风险高,因此临床药师建议停用利伐沙班。一项对8项随机对照试验(包括创伤人群的随机对照试验)的系统评价和荟萃分析发现,与普通肝素(UFH)相比,低分子肝素(LMWH)可降低 VTE 风险而不会增加大出血风险[7],且低分子肝素半衰期长,血小板减少的副作用少。因此,临床药师建议继续使用低分子肝素预防血栓,利伐沙班停药1 d后,PT值恢复至正常,说明PT值延长可能是由利伐沙班引起的。

3.1.2 心动过缓的原因分析 患者入院心律正常,4月20日患者房颤,予以去乙酰毛花苷注射液降心率,同时给予患者胺碘酮片维持治疗心律失常。5月2日心电监护提示心率36～40次/min,属于严重心动过缓(HR<40次/min)。去乙酰毛花苷注射液与胺碘酮均可导致心动过缓,但患者只在4月20日使用1次去乙酰毛花苷注射液,可排除该药导致心动过缓的可能。胺碘酮常用于心律失常,心动过缓属于该药常见的不良反应,接受胺碘酮治疗的患者中,有1%～3%出现心动过缓和心脏传导阻滞,但严重心动过缓(HR<40次/min)较为罕见[8]。临床药师结合患者用药史和病情,排除其他因素后,建议停用胺碘酮。停药1 d后,患者心率恢复至61次/min,根据国家药品不良反应关联性评价及 Naranjo 药品不良反应评估量表(评分为 6分),该患者严重心动过缓很可能与胺碘酮相关。

3.1.3 导致肝损伤的原因分析 患者入院后使用的头孢曲松、头孢哌酮钠舒巴坦钠、瑞舒伐他汀钙片、胺碘酮片均有导致转氨酶升高的记载和报道[9-11],且较为常见。4月30日患者转氨酶(ALT 107.3 U/L、AST 77.03 U/L)开始升高,但患者4月20日停用头孢曲松,4月25日停用头孢哌酮钠舒巴坦钠,排除头孢曲松和头孢哌酮钠舒巴坦钠导致肝损伤的可能。患者长期服用瑞舒伐他汀钙片,未见转氨酶升高的不良反应,且此次治疗期间因考虑患者脑梗死的病史,整个病程未停用瑞舒伐他汀钙片,提示瑞舒伐他汀钙片导致转氨酶升高的可能性更小。

胺碘酮具有高亲脂性、长半衰期的特点,主要经肝代谢,约15%～50%的患者在用药过程中出现转氨酶升高[12]。胺碘酮引起的肝损伤归因于氧化应激、细胞呼吸抑制、炎症作用、溶酶体酶渗漏或磷脂沉积等[13-15]。Ye等[16]分析了台湾地区15年药物不良反应(ADR)报告与肝损伤相关的趋势,发现与胺碘酮相关的肝毒性病例多数呈肝细胞型,多见于老年人,出现ALT和AST升高的比例分别为93.9%和 95.9%。该患者为老年男性,使用胺碘酮10 d后出现ALT、AST升高,使用胺碘酮12 d后ALT、AST升高至正常值上限3倍以上,停用胺碘酮3 d后,转氨酶下降至正常值上限2倍以内,因患者核酸检测阴性,予以出院,未再监测肝功能。经Naranjo药品不良反应评估量表评分为4分,判断可能为胺碘酮所致转氨酶升高。

利伐沙班可导致肝胆疾病,如黄疸、胆汁淤积、血清转氨酶升高等,但相对少见。研究表明,中老年人是药物性肝损伤的独立危险因素,可能因老年患者脏器功能减退、肝药酶活性和机体抵抗力降低,更易发生肝损伤[17]。该患者86岁,肾功能不全,且伴有新型冠状病毒感染,同时患者转氨酶升高的趋势和PT值升高趋势相同,因此,不能排除利伐沙班导致转氨酶升高的可能性。Naranjo药品不良反应评估量表评分为4分,判断可能为利伐沙班所致转氨酶升高。

根据以上分析,该患者转氨酶升高很可能是胺碘酮与利伐沙班共同作用的结果。

3.2 Paxlovid药物相互作用引起不良反应的发生 Paxlovid是 CYP3A 的抑制剂,可升高由 CYP3A 代谢的药物的血浆浓度,此外,体外和体内研究表明,利托那韦可以显著抑制或诱导其他几种 CYP450 酶(如 CYP2C9 和 CYP2J2)以及多种转运蛋白[如 P-糖蛋白 (P-gp)]活性[18]。与Paxlovid联用时,可能与某些其他药物产生潜在的药物-药物相互作用。

利伐沙班约60%经肝脏代谢,主要代谢酶为CYP3A4(18%)和CYP2J2 (14%),主要通过肾转运体P糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白BCRP(ABCG2)介导消除[19],因此,影响CYP3A4、P-gp活性的Paxlovid可能影响利伐沙班的体内过程,进而增加出血风险。临床研究显示,较高治疗剂量的利托那韦(600 mg,每天2次)会使健康受试者的利伐沙班全身暴露量增加 2.53 倍[20]。该患者使用小剂量利伐沙班预防血栓,出血不良反应小,但患者肾功能不全,容易造成蓄积,同时因Paxlovid 对CYP3A 的抑制作用,可能使利伐沙班代谢减慢,最终导致利伐沙班血药浓度升高。

胺碘酮是 CYP3A4 的底物,CYP3A4 抑制剂可能具有抑制胺碘酮代谢从而增加胺碘酮暴露量的潜在作用,建议接受胺碘酮治疗的患者避免同时使用 CYP3A4 抑制剂。Paxlovid说明书明确标注,Paxlovid增加胺碘酮血药浓度,从而增加心律失常或其他严重不良反应的发生风险,建议禁止两者合用。

3.3 利伐沙班和胺碘酮联用合理性分析 《美国血液学会 2021 年 COVID-19 患者使用抗凝剂预防血栓的指南》建议,利伐沙班可用于预防新型冠状病毒感染患者血栓形成,建议给药剂量为10 mg qd[21],该患者给药剂量合理。患者使用利伐沙班预防血栓时,已服用Paxlovid 2 d,两药存在相互作用,使利伐沙班血药浓度增加,且患者高龄、肾功能不全,以上均会使出血风险增加,应谨慎使用利伐沙班。对于具有高出血风险的患者,如高龄(年龄>75 岁)、肝肾功能不全、脑卒中/血栓栓塞病史、血管性疾病、怀疑药物过量致出血等,评估利伐沙班的抗凝效果很有必要。PT 值随利伐沙班血药浓度升高呈剂量依赖性延长[22],有可能间接反映利伐沙班血药浓度。科学和标准化委员会抗凝防治小组分会的推荐中提及,在紧急情况下,可选择灵敏度较高的PT试剂测定PT值,以PT值为依据,评估利伐沙班抗凝活性的相对强度。经评估,该患者住院期间出血风险高,通过监测PT值,及时更改抗凝方案,有效避免了出血的不良反应。此外,经评估需使用奈玛特韦/利托那韦的患者,可暂停利伐沙班,同时应根据患者的疾病情况选择合适的抗凝方案替代治疗,对于心房颤动的治疗,可以考虑改用依度沙班;对于静脉/动脉血栓栓塞风险较高的患者,低分子肝素与Paxlovid目前无相互作用的报道,可以考虑改用低分子肝素;对于静脉/动脉血栓栓塞风险较低的患者,考虑改用阿司匹林。

患者无房颤病史,入院出现房颤,可能和新型冠状病毒对心脏损伤的疾病进展有关[23]。4月20日选用胺碘酮治疗心律失常合理,但因Paxlovid增加胺碘酮浓度,可导致严重不良反应,禁止两者联用。同时应注意,胺碘酮的半衰期长,即使停止使用胺碘酮,也可能无法克服药物相互作用的风险。该患者4月23日因抗病毒治疗需要,选用Paxlovid治疗,增加了心律失常的风险,应选用其他抗病毒药物治疗,降低不良反应发生率。此外,β受体阻滞剂不经过CYP3A4代谢,与Paxlovid无相互作用,对于使用Paxlovid的治疗患者,可选用β受体阻滞剂治疗。

4 小结

Paxlovid可有效降低高危患者的住院或死亡风险,但依赖 CYP3A4代谢的药物与Paxlovid联用时,可能导致体内暴露量大幅增加。通过该案例的分析,警示临床医师Paxlovid与利伐沙班或胺碘酮联合使用时,需要权衡利弊,增强防范意识,必要时进行血药浓度监测,将用药风险降至最低,以确保患者用药安全。因此,临床药师对服用Paxlovid的患者进行药学监护时,要密切关注患者是否存在药物相互作用,发生不良反应时,应及时鉴别,并积极协助医生进行治疗方案的调整,避免严重不良事件的发生。