情志因素致复发性流产的中西医机理及中医诊疗思路探赜

阮媛媛,刘玉楠,薛苗苗,赵佳琳,霍艳,高帅,徐广立,张维怡,陈萍

(1.河南中医药大学第一临床医学院,河南 郑州 450000;2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000)

复发性流产(Recurrent spontaneous abortion,RSA)是指与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失,包括生化妊娠等[1]。流行病学统计显示,RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升,发生3次及以上流产患者再次妊娠时流产风险高达42%[2],对育龄期女性的身心健康造成了极大的伤害。RSA病因复杂,目前认为与遗传、解剖、内分泌、自身免疫性疾病、易栓症以及不良生活方式等有关[3]。现代医学认为心理应激等情志因素在RSA的发生发展中发挥着重要作用。多项RSA相关危险因素研究表明长期焦虑、抑郁等心理应激状态下,女性生育力受损、流产风险增加,且再次妊娠发生流产的概率随负面情绪持续时间的延长而升高[2,4]。杨丽萍团队通过建立心理应激动物模型研究情志因素对子代发育的影响,认为母体处于应激状态时,宫内环境受到影响,可能会造成流产、早产、胎儿宫内窘迫等病理妊娠[5]。此外,流产作为女性生活中的重大负性事件,多次妊娠丢失亦加剧其焦虑、抑郁程度,进而对下次妊娠产生不利影响[6],最终形成恶性循环。基于此,本文系统研究情志因素导致RSA的现代机制与中医病机,以期为RSA临床诊治提供参考。

1 心理应激影响RSA发生发展的现代生物学机制

心理应激是机体对环境及情绪变化的适应过程,正常情况下对机体是一种保护作用,但若长期处于心理应激状态,则会诱导疾病的发生[7]。应激因素可引起机体神经-内分泌-免疫系统(Neuroendocrine immune system,NEI)调控异常[8]。对妊娠期女性而言,心理应激可异常激活内分泌系统、中枢神经系统及机体氧化应激反应、免疫防御等,增加母儿并发症的危险性,影响妊娠结局[9]。

1.1 心理应激与内分泌系统

1.1.1 心理应激与神经内分泌系统 下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic pituitary adrenal,HPA)是机体对应激事件产生反应的重要系统,促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)为其关键驱动力。应激状态下,母体HPA轴激活后,CRH分泌增加,进一步刺激促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormore,ACTH)及糖皮质激素(Glucocorticoids,GC)的生物合成与分泌[10],导致胎盘供血不足,影响胎儿发育[11]。慢性情绪刺激增加母体血清、卵巢和卵母细胞的CRH水平,降低卵巢糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor,GR)和脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达,影响卵母细胞发育潜能,诱导卵丘细胞凋亡[12]。高浓度水平的GC也可影响卵母细胞成熟、受精和胚胎的发育[13],并在早期胎盘形成过程中抑制滋养层细胞的增殖、迁移和侵袭,诱导胎盘氧化损伤[14];胎儿“GC编程效应”理论认为,母体高水平的血GC可通过胎盘屏障传递给胎儿,使胎儿血GC高于生理浓度,影响胎儿HPA轴功能,阻碍其宫内发育和神经内分泌功能[5,15]。此外,母体HPA轴异常可影响血管收缩功能,引发子宫小动脉痉挛,造成胎盘出现缺血缺氧的情况,导致子宫异常收缩,甚至发生流产[16]。

1.1.2 心理应激与生殖内分泌系统 下丘脑-垂体-卵巢轴(Hypothalamus pituitary ovary,HPO)是调控女性生殖内分泌功能的核心。促性腺激素释放激素(Gonadotropin-releasing hormone,GnRH)为调控HPO轴的关键因子,心理应激可干扰GnRH的脉冲释放频率和幅度,影响雌二醇(Estradiol,E2)、孕激素(Progesterone,P)的生物合成与分泌[9,17]。E2水平下降,滋养层细胞对螺旋动脉的侵袭减弱,不利于子宫血管舒张和子宫螺旋动脉重塑,对子宫、胎盘的血流动力学及胎儿生长造成负面影响[18]。P分泌缺乏则子宫内膜分泌反应欠佳,蜕膜化异常,造成胚胎植入失败和自然流产[19]。韩洁[20]通过制备慢性束缚应激大鼠模型,发现心理应激或可通过影响HPO轴GnRH、Kiss-1、GPR54、GnRHR、FSH、LHR及ERα的基因表达,干扰HPO轴对内分泌的调节,导致性腺发育不良,生殖功能受损。心理应激可造成卵巢储备功能减退,加大流产发生机率,且性激素水平以及窦前卵泡、窦状卵泡、闭锁卵泡数量与刺激程度相关[21]。另有研究发现,慢性应激可引起催乳素(Prolactin,PRL)释放,直接抑制排卵前颗粒细胞的分裂和成熟,抑制类固醇激素的合成和分泌,导致黄体功能不全(Luteal phase defect,LPD),与反复妊娠丢失关系密切[22]。

1.2 心理应激与中枢神经系统

肾上腺素(Epinephrine,E)、去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)、多巴胺(Dopamine,DA)、5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)是中枢神经系统(Central nervous system,CNS)的重要神经递质。机体在应激状态下,E、NE水平升高,不仅引起母体心率加快,血压升高,还使胎儿暴露于高水平儿茶酚胺的环境下,导致胎儿血管收缩、慢性缺氧,引起胎儿发育迟缓和宫内窘迫[23]。王永丽等[24]发现存在负性心理的产妇3-O-甲基肾上腺素、NE等指标高于正常水平,不良妊娠结局发生的风险高达49.09%。5-HT的稳定分泌是维持胎盘生理功能和胎儿生长发育的重要因素[25],心理应激抑制大脑中5-HT、DA的合成与分泌,使GnRH效应受到抑制,诱发高雄激素血症[26],从而抑制卵泡发育成熟,引起卵泡闭锁和LPD[27]。雄激素水平过高也可进一步引起线粒体介导的氧化应激(Oxidative stress,OS)损伤,促使子宫OS和抗OS反应失衡,增加流产风险[28]。此外,雄激素水平过高会对雌激素产生拮抗作用,影响子宫内膜的增殖及分泌,介导早期胚胎丢失[29]。

1.3 心理应激与OS

研究表明OS可引起卵泡异常闭锁,减数分裂停滞,对卵母细胞成熟和胚胎发育造成负面影响,是导致RSA的重要原因之一[30]。活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的过度产生致使OS产物堆积,从而通过抑制蛋白合成、损伤血管内皮影响胚胎着床[31];ROS还可诱导母胎界面血管生成障碍,影响胚胎的正常供血,导致胚胎发育停滞[32]。动物实验发现慢性心理应激可导致体内ROS累积,引起OS,进而降低卵巢组织抗氧化酶SOD2、CAT、GSH-Px的活性,损伤卵巢组织的抗氧化系统,诱导卵母细胞凋亡,损害卵母细胞的质量和功能,致使早期胚胎发育潜能受损[33]。研究发现慢性心理应激小鼠卵巢组织中抗氧化酶SOD2、CAT、GSH-Px表达下降,凋亡相关基因Bax、Cytc及Caspase-3表达升高,Bcl-2表达降低,促使卵母细胞ROS过量产生、凋亡增加。同时,心理应激所致OS使小鼠卵母细胞内线粒体趋向偏态分布,线粒体基因组拷贝数减少,对卵母细胞质量亦产生不良影响,使流产风险增加[34]。

1.4 心理应激与免疫应答

妊娠属于同种异体移植的过程,依赖于母胎界面的T辅助细胞等各类免疫细胞分泌的细胞因子共同调节,使机体处于免疫自稳状态,以维持妊娠进展[35]。心理应激引发机体免疫防御、免疫自稳和免疫监视等功能变化,激活免疫应答,对胚胎植入和胎盘形成产生负面影响[36]。研究显示慢性心理应激导致机体免疫功能紊乱,Th1/Th2、Th17/Treg平衡遭到破坏,细胞因子IL-17A、IL-6、IL-10异常分泌[37]。赵静等[38]研究发现RSA患者存在明显的心理应激,机体Th1型细胞因子IFN-γ、TNF-α及Th2型细胞因子IL-4表达异常。耿会转[39]建立大鼠慢性应激模型,发现慢性应激大鼠着床期外周血Th17/Treg升高,胚胎着床受到干扰。

2 情志因素致RSA的中医学病机探讨

中医学早在《黄帝内经》中就已系统地阐述了将情志因素作为病因的理论依据,强调了情志与脏腑的相关性。正如《素问·阴阳应象大论篇》载:“人有五脏化五气,以生喜怒悲忧恐”[40]10。《素问·举痛论篇》言:“怒则气上,喜则气缓,悲则气消……思则气结”[40]65,说明过度的情绪刺激会扰乱脏腑气机,影响脏腑生理功能,进而导致疾病的发生。根据RSA反复流产、阴道流血等主要临床症状,可将其归为“滑胎”“数堕胎”“屡孕屡堕”等范畴。《校注妇人良方》言:“女子郁怒倍于男子”[41],提示女性更易遭受不良情绪的困扰。陈自明在《妇人大全良方》载:“有喜怒不常,气宇不舒,伤于心肝……乃致胞门不固”[42],明确指出情志所致滑胎主要责之于心、肝。《女科经纶》载:“养胎全在脾肾”[43],心、肝二脏功能失常,日久必然累及脾肾,脾肾亏虚,母体及胎儿所需营养匮乏,胞宫胞脉失于固摄,易出现胎落难留,甚至屡孕屡堕的妊娠结局。

2.1 心神受扰,脾肾亏虚

心主神明,为君主之官。张景岳言:“情志之伤,无不从心而发。”[44]情志为病,首先扰及心神。滑胎者劳心过度,一则心血暗耗,火不生土,致心脾两虚,化源无能,胎无所养;二则心气亏虚,则无力行血,脾失血养,布散精微物质功能失常,致气血两虚,不足以充养胞宫,补养胎元,发为滑胎之势。因此,保胎时提倡心脾同治,常主以归脾汤,以行宁心安神,补益脾气之效,胎元自固;或方选举元煎合当归芍药散,以奏益气固冲之功,使胎元得养[45]。

《傅青主女科》:“胞胎居于心肾之间,上系于心,而下系于肾”[46],滑胎者怫郁不舒,心神难安,耗伤心阴,致心阳独亢于上而难下潜于肾;且孕后阴血需聚于冲任胞宫以养胎元,心血亏虚,易致心火炎上,然心火愈旺,肾水愈涸,终致心肾不交,胎孕难固。国医大师夏桂成[47]提出心-肾-子宫轴在滑胎的发病过程中占主导地位,心神不宁为滑胎诱因,心肾不交为发病的中心环节,主张于补肾固胎中加入宁心安神之品,使心肾相济,胎元自稳。周惠芳等[48]在安胎时重视补肾与宁心同用,常配伍黄连、莲子心、酸枣仁等归心经的中药,以促进心肾相交。

2.2 肝气郁结,脾肾亏虚

肝主疏泄,可畅达一身之气机。情志失调导致气机及脏腑功能紊乱,首当其冲的便为肝主疏泄功能受损。一方面,滑胎者求子不得,情志不畅,郁遏肝木,克伐脾土,导致脾虚而难以运化水谷,气血化源不足,胞宫失于濡养,无力载胎,正如《女科要旨》载:“胎莲之系于脾,犹钟系于梁也”[49]。同时,脾虚运化无权,水饮停聚成痰,壅塞胞脉胞宫,影响气血下行,胎易失濡养而堕。夏桂成[47]临证时注重对滑胎者进行心理疏导,并常于补肾之中加入广郁金、合欢皮、党参、白术等疏肝健脾之品,使肝疏泄有常,脾土自旺,胎元稳固。陈瑞雪[50]亦常以疏肝解郁,调理脾胃之法顾护胎元。

另一方面,肝肾精血相生,藏泄互用,二者休戚相关,荣损与共。肝郁日久化火,煎灼肾精阴液,致肾精暗耗;或肝木不舒,肾之开合失司,藏泄精气功能受损,无权固胎。肾之精满和肝之血足分别有利于胞宫的摄精及容物。朱玲[51]认为肝肾藏泄互用功能正常,生殖之精才可疏泄有度,提倡疏肝气之郁,通调周身气机,以为补肾填精奠定基础,使肝肾之气得舒,肝肾之精得旺,胞胎自荣。

3 基于情志致病理论的RSA中医治疗

《景岳全书·妇人规》中指出:“病生于内者,当先以静心为主,然后因其病而药之。”[52]历代医家强调精神内守,形神兼顾的基本原则,重视治病先治其心。中医基于情志致病理论,从心、肝论治RSA,具有良好的临床疗效。随着现代生物学技术的广泛应用,部分学者开始探索其内在机制,发现基于情志理论的中医诊疗可有效改善RSA患者不良情绪,调节内分泌、中枢及免疫状态,减轻机体氧化应激反应,改善妊娠结局。

3.1 从心论治

现代临床重视情志不遂,扰及心神,累及脾肾而致滑胎这一病机,治疗上常以宁心安胎,补脾养肾为基本原则。刘昱磊等[53]总结罗颂平教授临证经验认为,妊娠期间过度的紧张焦虑会导致神经-内分泌-免疫失调,主张保胎以养心为重。周惠芳[54]指出心-肾-子宫轴与HPO轴具有一致性,从“心”论治RSA,以宁心安神法,通调心气,充养心脾气血以安胎。现代研究发现养心安神法可增加大鼠海马NE、DA、5-HT等神经递质含量,提高5-羟色胺转运体(5-HTT)及BDNF的表达水平[55]。交通心肾中药可以提高血清E2水平,降低FSH、LH水平,亦可升高NA、β-内啡肽水平[56]。

3.2 从肝论治

部分医家以疏肝理气,健脾补肾为基本治则,使郁气得疏、脾肾得调,从而濡养胞宫及胎元,改善妊娠结局。刘瑛等[57]认为疏肝解郁法可降低RSA合并高泌乳素血症患者PRL水平,使FSH、LH保持在正常水平,从而恢复黄体功能,维持P合成与分泌,促进受精卵着床及胚泡发育。钱艳清等[58]认为补肾疏肝方可以改善RSA患者焦虑状态及临床症状,提高妊娠5～6周血清β-HCG和孕酮水平,提高妊娠成功率。管凤丽等[59]认为补肾调经方奏肝脾肾同治之效,可升高SOD、GSH-Px活性及基因表达水平,降低ROS水平,调控机体氧化应激反应,有助于提高卵母细胞质量。武权生[60]采用补肾疏肝序贯疗法及补肾疏肝化瘀疗法治疗RSA患者,结果提示两种疗法有利于双向调节RSA患者Th1/Th2免疫平衡,使免疫偏向Th2型,同时调节患者血液高凝状态,缓解焦虑抑郁状态,从而改善患者临床症状和妊娠结局。

3.3 中医情志疗法

情志疗法在祖国医学中有着悠久的历史,并在抑郁症、心血管疾病、乳腺增生、骨关节病、肿瘤等疾病的诊治中收效甚广,在RSA的诊治中亦发挥着积极作用。邱萍萍等[61]发现运用中医情志护理法(五音疗法、说理开导法、移情易性法、饮食指导)治疗RSA,有助于降低患者抑郁相关SAS、SDS及PSQI评分,提高妊娠成功率。刘昱磊等[62]研究认为,五行音乐疗法可缓解RSA患者焦虑、抑郁情绪,显著降低SAS、HAMD评分,改善皮质醇水平,提高妊娠成功率。

4 总结与展望

中西医对情志因素导致RSA的认识在宏观和微观上具有共通之处。中医学认为,情志损伤为滑胎的重要诱因,本文针对情志因素这一关键病机,围绕心、肝两脏功能失调,继而引起脾肾亏虚探讨情志导致RSA发生的中医学病因病机。研究认为心理应激与中医情志理论在某些方面相契合,因此,从现代医学角度阐析了心理应激通过影响HPA轴、HPO轴、CNS、OS、免疫稳态导致RSA的生物学机制。同时,中医基于情志理论治疗RSA的疗效和机制已被逐渐阐释。可见,情志因素与RSA相关理论在中西医理论基础上均有较高的研究价值和临床指导意义。在未来的临床诊疗中应更加关注患者心理状态,治疗时从中医学“宁心”“疏肝”着手,以畅达情志、身心同治,达安胎之效。

但本文仅概括性论述情志因素导致RSA的机制,未明确到某一特定的情志因素(喜、怒、忧、思、悲、恐、惊)对RSA的影响和作用机制,未从微观角度进一步探讨不同情志因素致RSA的生物学机制。另外,将中医脏象学说与情志理论及现代生物学技术相结合,制备符合情志理论的心理应激动物模型(如目前较成熟的“恐伤肾”孕鼠模型),从基础研究着手探究情志对子代的具体影响及内在机制,有助于为中医情志致病理论提供客观依据,丰富中医情志理论的科学内涵。