青中年高级别B细胞淋巴瘤患者27例临床分析

王媛 吕桂阳 赵鹏 王玲

(1 青岛大学医学部,山东 青岛 266071; 2 青岛市中心医院血液科; 3 青岛市中心医院生物治疗中心)

高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)是2016年世界卫生组织(WHO)淋巴瘤分类中被重新定义的一类强侵袭性肿瘤[1-2]。该类别取消了2008年WHO淋巴瘤分类当中的“形态学介于弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤(BL)之间不能分类的B细胞淋巴瘤”的暂定分类,将这一类病例重新命名为“HGBL”,该病患者大多数以明显的基因重排为特征——伴有MYC、BCL2和(或)BCL6基因重排,被称为双重/三重打击淋巴瘤(HGBL-DT);还有一个子集则不具有这些基因重排的高级形态特征,被称为HGBL非特指型(HGBL-NOS)[1,3]。与大多数B细胞淋巴瘤相比,HGBL患者预后较差[2]。迄今为止,由于这类疾病的罕见性,有关最佳治疗方案的证据仍然有限[4]。HGBL好发于成年人,中位发病年龄为60岁左右[2-3]。值得注意的是,HGBL在年龄小于60岁人群中的发病率呈逐年上升趋势[2-3]。本研究对2016-2022年青岛市中心医院与青岛大学附属医院收治的27例青中年HGBL患者的临床资料进行回顾性分析,探讨青中年HGBL患者的发病特点,旨在提高HGBL患者的早期发现率、诊断阳性率,并优化HGBL治疗策略。现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

收集青岛市中心医院与青岛大学附属医院于2016—2022年收治的27例青中年HGBL患者的临床资料。患者纳入标准:①根据2016版WHO淋巴组织肿瘤分型标准,经过FISH检测及病理检查明确诊断为HGBL患者,而且既往未进行任何治疗;②所有纳入的患者的年龄均小于60岁;③原发性HGBL,排除严重免疫缺陷、合并其他肿瘤的患者;④所有纳入患者初治均接受化疗为主的方案3周期及以上;⑤所有的患者均具备完整的临床病理学资料。所有纳入患者均在确诊后接受治疗,初治方案包括了R-CHOP/EPOCH方案及高强度化疗方案(包括DA-EPOCH-R、R-HyperCVAD/MA方案)。部分在初治未获得完全缓解(CR)或治疗后复发的患者,换用其他二线治疗方案或辅助放疗。2例经治疗达到CR的患者接受自体造血干细胞移植。

收集患者的性别、年龄、临床分期、年龄调整的国际预后指数(aaIPI)评分、治疗前的乳酸脱氢酶(LDH)和血清β2微球蛋白(β2-MG)水平、Ki-67表达情况、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分、有无B症状、细胞起源、是否为双表达淋巴瘤(DEL)、结外器官累及数量、有无骨髓累及、有无中枢受累、治疗方案、疗效、疾病无进展生存期(PFS)以及总生存期(OS)等的资料。根据Lugano评效标准进行近期疗效评价,分为CR、部分缓解(PR)、稳定(SD)以及疾病进展(PD)。总有效率(ORR)为CR+PR。按照Ann Arbor分期标准进行临床分期。DEL定义为通过免疫组织化学检测肿瘤组织中MYC蛋白表达率≥40%和Bcl-2蛋白表达率≥50%。细胞起源根据Hans免疫分型标准分为生发中心来源的淋巴瘤(GCB)以及非生发中心来源的淋巴瘤(non-GCB)。OS定义为从确诊时间至因任何原因死亡的时间或截至末次随访时间。PFS定义为从接受治疗开始,至观察到PD、复发、发生因任何病因死亡或截至末次随访的时间。两者均以月为单位。所有病例的随访均采用查阅医院电子病历系统和电话随访的形式,随访截至2022年8月31日,中位随访时间为49(5～75)个月。

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。采用Fisher精确概率法比较不同组别构成比的差异,组间近期疗效比较采用秩和检验。采用Log-rank检验比较不同组间累计生存率差异。检验水准设为双侧α=0.05,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征分析

本研究纳入的27例HGBL患者中,HGBL-NOS患者15例,HGBL-DT患者12例,中位年龄为51(33～58)岁。首发症状多为不明原因的发热、无痛性淋巴结肿大、体质量下降、腹痛和腹胀。常见的结外侵犯部位包括消化道、骨骼、肌肉、乳腺、肝脏、骨髓、中枢神经系统等。相较于HGBL-NOS,Ann Arbor分期晚、aaIPI评分高、结外受侵器官多、骨髓累及在HGBL-DT患者中更常见,差异具有统计学意义(P<0.05);HGBL-NOS患者的性别、有无B症状、细胞起源、Ki-67表达情况、ECOG评分、是否为DEL、治疗前的血清LDH与β2-MG水平等与HGBL-DT患者相比较,差异均无显著统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 HGBL-NOS与HGBL-DT患者一般资料比较(例)

2.2 近期疗效分析

27例HGBL患者确诊以后均接受了化疗,12例HGBL-DT患者的疗效评价为CR 3例,PR 1例,SD 4例,PD 4例,ORR为33.3%;15例HGBL-NOS患者疗效评价为CR 7例,PR 5例,SD 2例,PD 1例,ORR为80.0%。经比较HGBL-NOS患者的ORR明显优于HGBL-DT患者,差异具有统计学意义(P<0.05)。

在12例HGBL-DT患者中,共有5例接受R-CHOP/EPOCH方案治疗,疗效评价为SD 3例,PD 2例,ORR为0;7例接受高强度化疗方案治疗,疗效评价为CR 3例,PR 1例,SD 1例,PD 2例,ORR为57.1%。高强度化疗患者的ORR与R-CHOP/EPOCH患者比较,差异无显著性(P>0.05)。

在6例早期HGBL-NOS患者当中,接受R-CHOP/EPOCH方案治疗者3例,接受高强度化疗方案治疗者3例,疗效达缓解(CR+PR)。在9例晚期HGBL-NOS患者中,接受R-CHOP/EPOCH方案治疗者8例,5例疗效达到缓解(CR+PR);接受高强度化疗方案治疗者1例,疗效达到CR且持续随访中。

2.3 远期疗效分析

HGBL-DT患者的中位PFS为5(3～47)个月,中位OS为11(7～48)个月。HGBL-NOS患者的中位PFS为18(5～75)个月,中位OS则为25(11～75)个月。截至随访结束时,存活6例,死亡20例,失访1例。1例HGBL-R患者和1例HGBL-NOS患者经化疗达到CR后联合自体造血干细胞移植,截至随访结束后HGBL-NOS患者未复发且存活,HGBL-DT患者失访。12例HGBL-DT患者PFS、OS较15例HGBL-NOS患者延长,差异具有统计学意义(x2=4.487、4.900,P<0.05)。

在HGBL-DT患者中,R-CHOP/EPOCH治疗患者的中位PFS、OS分别为5、9个月,高强度化疗患者的中位PFS、OS分别为10、19个月,两组患者PFS、OS比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

侵袭性B细胞淋巴瘤是恶性淋巴瘤的常见分型,这一类别中的大多数肿瘤是DLBCL,但由于发现某些肿瘤的形态学具有BL和DLBCL的中间特征以及认识到MYC、BCL2和BCL6基因重排的重要性,WHO淋巴瘤分类在侵袭性B细胞淋巴瘤中引入了一个新的分类,这个分类被命名为HGBL,包括HGBL-DT和HGBL-NOS[5-6]。

HGBL-DT为伴有MYC、BCL2和(或)BCL6基因重排的HGBL,既往多项对全年龄段人群的研究分析显示,多数患者Ann-Abor分期为晚期、行为状态差(ECOG≥2分)、国际预后指数评分(IPI)处于中高水平,大约一半的患者有2个或2个以上的结外受累部位,且几乎任何器官都可累及,其中骨髓、颅脑和胃肠道受累最常见,预后多不佳[3]。相较于HGBL-NOS,HGBL-DT具有高度侵袭性的临床过程,化疗无效,且早期易复发[7-8]。在本研究中的27例青中年HGBL患者当中,Ann Arbor分期晚、aaIPI评分高、结外受侵器官多、骨髓受累在HGBL-DT患者中更常见。且其ORR、PFS以及OS均低于或短于HGBL-NOS患者。在本研究当中,青中年患者HGBL-DT所表现出的强侵袭性临床特点与国内外对全年龄段HGBL-DT患者的研究结果基本一致。

HGBL-DT的最佳治疗方案尚在探索当中,国内外多项研究表明HGBL-DT患者接受常规的R-CHOP/EPOCH方案治疗在很大程度上不能令人满意,而高强度化疗方案相比R-CHOP/EPOCH方案可显著降低HGBL-DT患者的进展风险[5,7]。一项对129例HGBL-DT患者的回顾性研究显示,接受R-CHOP/EPOCH方案治疗的患者ORR明显低于高强度化疗方案的患者;与接受R-CHOP/EPOCH方案治疗的患者相比,接受高强度化疗方案治疗的患者的PFS显著延长[9]。一项针对311例HGBL-DT患者的多中心研究发现,与高强度化疗方案相比,接受R-CHOP/EPOCH方案治疗患者的ORR较低,患者的中位PFS也更短[10]。不过,由于剂量调整后的高强度化疗方案引起的毒性反应频发,导致与治疗不良反应有关病死率增高,因此,许多年龄大于60岁的老年患者不推荐选择高强度化疗方案[11]。在本研究中,青中年HGBL-DT患者中接受R-CHOP/EPOCH方案治疗者与接受高强度化疗方案治疗者均未发生与治疗不良反应有关的死亡。但进一步分析发现两组患者ORR、PFS、OS比较均无统计学意义(P>0.05),考虑到本研究样本量的局限性,仍需纳入更多病例进一步探索。

HGBL-NOS具有介于BL和DLBCL之间的细胞形态特征,不伴有MYC、BCL2和(或)BCL6基因重排[12]。对于HGBL-NOS,国际上亦无统一的标准治疗方案,哪种方案最适合HGBL-NOS患者仍有待探讨[11,13]。值得注意的是,近期有研究表明,早期HGBL-NOS患者接受CHOP样方案和高强度化疗方案间的生存率没有差异,相较于高强度化疗方案带来的副反应,选择CHOP样方案进行治疗更为合适;而晚期 HGBL-NOS患者,通常表现为强侵袭性、播散性和多个结外器官受累,年龄小于60岁的患者选择高强度化疗方案可能更为合适[11]。本研究的早期HGBL-NOS患者中,接受R-CHOP/EPOCH方案治疗者和接受高强度化疗方案治疗者的疗效均达到缓解。在晚期HGBL-NOS患者中,接受R-CHOP/EPOCH方案治疗的部分患者疗效达到缓解;接受高强度化疗方案治疗者有1例,疗效达到CR且持续随访中。由于本研究样本量较小未能进行统计学处理,因此,不同分期患者采用不同治疗方案的临床影响仍需扩大样本量进行更细分层的研究。

目前,对于HGBL患者是否需要造血干细胞移植尚无一致的国际共识[14-15]。本研究27例青中年患者中2例接受自体造血干细胞移植,其中1例失访,1例截止至随访结束仍存活并且未复发,PFS为48个月,OS为50个月。鉴于目前病例数较少,造血干细胞移植是否能改善预后仍需进一步扩大样本量验证。

综上所述,本研究结果显示,青中年HGBL-DT患者较HGBL-NOS患者肿瘤侵袭性更强、预后更差。高强度化疗方案对于HGBL-DT患者可能有更好的疗效,青中年HGBL-DT患者应首选高强度化疗方案。至于HGBL-NOS患者是否需要根据分期确定治疗方案,由于本研究受限于样本量和回顾性分析的局限性,后续需扩大样本量及开展前瞻性研究来进一步明确。

作者声明：王媛、王玲参与了研究设计;王媛、吕桂阳、赵鹏、王玲参与了论文的写作与修改。所有作者均阅读并同意该论文,且声明不存在利益冲突。