AMH和LH联合检测在成人型卵巢颗粒细胞瘤和多囊卵巢综合征鉴别诊断中的价值*

李秋丽,于秀杰,刘 浩,李雪姣,张月香

(天津市中心妇产科医院 a.检验科;b.病理科,天津 300100)

卵巢成人型颗粒细胞瘤(adult cystic granulosa cell tumor,AGCT)是一种罕见的妇科恶性肿瘤,发病率低于3.7/10万人[1]。AGCT的临床表现和实验室检测结果与多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)相似,且可合并存在多囊卵巢,易被漏诊或误诊为PCOS,进而延误手术治疗[2]。相对于PCOS患者,AGCT患者的AMH和LH水平更高,提示AMH和LH检测可能对AGCT和PCOS的鉴别诊断有一定辅助作用,但目前尚无相关研究报道。本研究通过比较AGCT和PCOS患者外周血AMH和LH水平,以期为临床早期诊断AGCT提供更多的实验室检查依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾分析2021年3月至2023年3月于天津市中心妇产科医院收治的AGCT患者10例和PCOS患者32例。AGCT患者均经天津市中心妇产科医院病理科确诊,同时有AMH和性激素检测结果。PCOS患者诊断依据《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[3],且AMH>10ng/mL。

1.2 检测方法 AGCT患者术前空腹采集肘静脉血3mL,PCOS患者空腹、卵巢基础状态下采集肘静脉血3mL,3500r/min,离心5min,取血清,利用罗氏Cobas e801配套检测系统检测AMH、促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)和睾酮(TES)。AGCT组同时检测肿瘤标志物CA125、CA19-9、HE4和ROMA,截断值分别为35U/mL、27U/mL、140pmol/L、11.4%/29.9%(绝经前/绝经后)。研究对象在取血前一个月内未服用激素类药物。每个检测日室内质控均在控。

2 结 果

2.1 AGCT组患者的病例特点 AGCT患者年龄30～58岁,其中9例绝经前,1例同时合并6年PCOS病史,发现附件肿物前均出现了6个月～2年的月经紊乱,如月经周期延长、闭经等。1例为AGCT单侧卵巢切除术后4年发现盆腔包块复发患者。盆腔肿物多为单侧、囊实性,肿物直径多小于10cm。肿瘤标志物检查仅出现1例CA125升高,1例CA19-9升高,其余均未见异常,9例患者AMH水平超过10ng/mL,复发病例患者的AMH水平超过23ng/mL,仅1例患者AMH水平为0.6ng/mL。3例患者行单侧卵巢切除术,术后AMH水平较术前明显下降,其中第1例患者AMH从术前>23ng/mL降至术后4d的9.6ng/mL,第2例患者从术前>23ng/mL降至术后3周的2.5ng/mL,第3例患者从术前>23ng/mL降至术后4周的2.6ng/mL。所有AGCT患者出院诊断均为Ia期。见表1。

表1 AGCT患者的一般临床资料

2.2 AGCT和PCOS组患者外周血激素水平比较 AGCT组患者的平均年龄大于PCOS组,AMH、LH水平高于PCOS组,FSH水平低于PCOS组,差异有统计学意义(P<0.05)。AGCT组和PCOS组的睾酮、雌二醇和泌乳素水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 ACGT和PCOS患者外周血激素水平比较

2.3 AMH、LH和FSH对AGCT和PCOS患者鉴别诊断的价值 采用ROC曲线分析发现,AMH、LH、AMH联合LH对AGCT和PCOS的鉴别诊断具有一定的价值,其中AMH和LH鉴别诊断AGCT和PCOS的曲线下面积分别为0.803和0.883,联合AMH和LH进行鉴别诊断的曲线下面积最大,达到0.975;FSH对AGCT和PCOS的鉴别诊断无意义,ROC曲线下面积仅为0.184。AMH和LH的最佳截断值分别为19.4ng/mL和15.7IU/L,AMH和LH的敏感性和特异性均可达到80%,两者联合的敏感性将可达到100%。见图1和表3。

图1 AMH、LH和FSH对AGCT和PCOS患者鉴别诊断的ROC曲线

表3 AMH和LH对AGCT和PCOS患者的鉴别诊断价值

3 讨 论

AGCT是一种罕见的低度恶性肿瘤,可发生于任何年龄,手术是AGCT的主要治疗方式,一旦发现即使肿块直径不到5cm也应尽早手术。文献报道1例原发性不孕AGCT患者,术前被误诊为PCOS,术后接受生殖助孕治疗后顺利分娩[2]。本研究中1例AGCT患者有6年的PCOS病史,术后半年自然怀孕并顺利分娩,9例AGCT患者表现为类似PCOS的临床表现。因此,及时对AGCT和PCOS患者进行鉴别诊断是临床进行准确治疗的前提,具有非常重要的临床意义。

目前AGCT尚无有效的术前鉴别诊断方法,据文献报道,临床常用的妇科肿瘤标志物,如CA125、CA199和HE4均少见升高[4]。本研究结果显示,10例ACGT患者中仅1例出现CA125或CA199轻度升高,所有患者HE4和ROMA均未见异常。因此,常规肿瘤标志物对于AGCT的术前鉴别诊断价值有限,临床上需更敏感的AGCT实验室检测指标。

AMH是1947年由法国学者发现的一种糖蛋白,由卵巢窦前和小窦卵泡的颗粒细胞分泌。AGCT来源于原始性腺中的性索颗粒细胞,1992年Gustafson等首次发现AGCT患者外周血中AMH水平升高,且AMH水平增高程度与肿瘤组织的生长潜力和复发相关,提示AMH可作为AGCT的肿瘤标志物[4]。2017年,Haltia等[4]研究发现,AMH仅在AGCT患者中升高,在上皮性卵巢癌和子宫内膜癌患者中不升高。2020年,meta分析研究了70例卵巢颗粒细胞瘤和350例对照组患者术前AMH水平,发现原发性和复发性AGCT患者中AMH均升高,AMH诊断AGCT的曲线下面积为0.93,敏感性为89%,特异性为93%,表明AMH是AGCT辅助诊断和疗效监测的良好肿瘤标志物[5]。本研究发现,10例AGCT患者中9例术前AMH水平升高,其中1例复发AGCT患者AMH水平升高,且术后AMH水平随着时间推移逐渐下降,提示AMH水平与肿瘤的发生发展相关。

AMH水平与月经周期无关,因此患者可在月经周期的任意一天进行检测,这大大方便了AMH在临床上的应用。目前AMH主要用于评估患者的卵巢储备功能、辅助诊断PCOS和疗效监测[6]。文献报道,AMH水平与卵巢的窦卵泡数呈正相关,PCOS患者外周血AMH水平一般是同年龄段健康女性的2～4倍[7]。PCOS是临床上最常见的妇科内分泌疾病,对290例亚洲女性进行回顾分析发现,PCOS的发病率随着AMH水平的升高而升高,当AMH>11ng/mL时,80%的女性被诊断为PCOS,因此临床上AMH水平升高多见于PCOS[8]。生理情况下,AMH水平在出生后逐渐升高,在23～25岁达到最高峰,此后平稳下降,直至绝经后无法测出[9],但AGCT患者AMH水平异常升高,即使绝经后患者也如此[4]。据文献报道,1例35岁AGCT患者的AMH水平为52.8ng/mL[2],1例17岁AGCT患者的AMH水平为76.5ng/mL[10]。本研究中,10例AGCT患者中有9例AMH>10ng/mL,其中1例是绝经后患者,AGCT患者组的AMH水平明显高于PCOS组,AMH鉴别诊断AGCT和PCOS的曲线下面积为0.803,cut off值为19.4ng/mL,敏感性和特异性均可达到80%,提示AMH对于AGCT和PCOS的鉴别诊断具有一定的价值。

AGCT分泌雌激素,是一种内分泌肿瘤。2017年Ran等报道1例33岁继发闭经AGCT患者,术前LH明显升高,最高可达47.85IU/L,FSH未见升高,术后LH逐渐下降,月经恢复正常[11]。2021年杨将等[12]报道2例高LH的AGCT病例,其中1例为33岁月经稀发的AGCT患者,术前LH升高,最高达32.39IU/L,1例为停经3个月的AGCT患者,术前LH 26.9IU/L,2例患者术前FSH水平均未见升高。本研究中AGCT患者的LH中位数为26.5IU/L,FSH的中位数为3.2IU/L,与既往文献报道类似,提示LH升高可能是AGCT的内分泌特征。众所周知,PCOS的内分泌特征也包含LH升高。本研究发现,相对于PCOS患者,AGCT患者的LH升高程度更大,两者差异有统计学意义,LH鉴别AGCT和PCOS的曲线面积为0.883,cut off值为15.7IU/mL,敏感性和特异性均可达到80%,提示LH对于AGCT和PCOS的鉴别诊断具有一定的价值。

目前引起LH升高的具体机制仍不清楚,仅有一些假设和推论。有学者认为,颗粒细胞瘤能分泌促性腺激素释放激素类似物,从而促使垂体分泌LH,引起LH水平异常升高,还有学者认为LH水平升高与LH受体的突变有关[11]。最近研究发现,人下丘脑的某些GnRH神经元表达AMH受体,过量的AMH通过血脑屏障作用于下丘脑神经元,导致下丘脑-垂体-卵巢轴的失衡,引起垂体分泌过量的LH,AMH水平越高,LH水平也将越高[13-14]。有关LH升高的机制仍需进一步研究,AMH和LH在AGCT和PCOS患者中的升高程度将有助于两者的鉴别诊断。

综上所述,本研究首次研究了AMH和LH在AGCT和PCOS鉴别诊断中的价值,进一步挖掘出AMH和LH的临床用途,同时给出了AMH和LH的鉴别诊断截断值,方便临床应用,可帮助临床减少AGCT的漏诊和误诊。但本研究仍存在以下局限:(1)AGCT发病率低,患者病例数较少;(2)对于高于检测上限的AMH没有具体值。有待收集相关病例开展大样本研究,对于AMH高于上限的结果将开展稀释检测。