达格列净联合司美格鲁肽对2 型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病患者糖脂代谢、肝功能和肝纤维化指标的影响

代闪，王辰

徐州市贾汪区人民医院内分泌科，江苏徐州 221000

2 型糖尿病（type2 diabetes mellitus, T2MD）发病机制与胰岛素不足或胰岛素抵抗有关，其主要表现为糖脂代谢功能紊乱[1]。代谢相关脂肪性肝病（metabolic related fatty liver disease, MAFLD）是一种因脂肪大量堆积肝细胞内而引发的良性肝脏疾病[2]。T2MD 与MAFLD 相互作用，可导致病情快速恶化，引发肝纤维和肝功能的损害，严重影响患者的日常生活[3]。达格列净作为首个应用于临床的钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂，可通过抑制肾脏吸收葡萄糖，保护胰岛β 细胞，以提高胰岛素的敏感性，而在降低肝内脂肪含量，减轻肝脂肪变性，缓解肝纤维化进展方面也发挥了一定作用[4]；司美格鲁肽作为新近上市的胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP1-1）受体激动剂，可以兼并降糖、减重等多重作用。有研究表明，GLP1-1 类药物其具有改善肝脂肪变及肝纤维化进展的作用[5-6]。基于此，本研究选取2021 年7 月—2022 年12 月徐州市贾汪区人民医院收治的120 例T2DM 合并MAFLD 患者进行研究，旨在分析达格列净与司美格鲁肽联合用药的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的120 例T2DM 合并MAFLD 患者，采用双盲法将其分为单一组和联合组，每组60 例。单一组男38 例，女22 例；年龄24～74 岁，平均（49.25±4.23）岁；体质指数25～34 kg/m2，平均（28.82±3.25）kg/m2。联合组男37 例，女23 例；年龄23～74 岁，平均（48.36±4.13）岁；体质指数25～33 kg/m2，平均（29.12±3.35）kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合T2DM 诊断标准[7]；②符合MAFLD 诊断标准[8]；③近1 个月内未接受过血糖、血脂治疗；④无精神类疾病；⑤生活自理能力较好；⑥患者知情同意本研究。

排除标准： ①伴有严重脏器损害者；②伴有其他糖尿病综合征者；③中途因事退出研究者；④近6个月内出现脑出血者；⑤合并传染性疾病者。

1.3 方法

两组均给予盐酸二甲双胍片（国药准字H20054790；规格：0.25 g）治疗，口服，0.5 g/次，2 次/d；另外，指导患者饮食及运动。

单一组给予达格列净治疗：早餐前口服达格列净片（国药准字HJ20170120；规格：10 mg/片）10 mg，1次/d。

联合组在单一组基础上联合司美格鲁肽治疗：给予司美格鲁肽注射液（国药准字SJ20210014；规格：1.34 mg/mL，1.5 mL/支），初始剂量为0.25 mg，1次/周，连续使用4 周后增加剂量为0.5 mg，1 次/周，6 个月为1 个疗程。两组均于治疗6 个月后，对疗效进行评估判定。

1.4 观察指标

1.4.1 用药前后糖脂代谢指标 用药前和用药6 个月后分别采集患者清晨、餐后2 h 静脉血3 mL，采用血糖仪及其配套试纸检测患者空腹血糖（fasting blood glucose, FPG）和餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose, 2 hPG）；使用全自动生化分析仪检测糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c）、三酰甘油（triglyceride, TG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）指标水平。

1.4.2 用药前后肝功能指标 用药前和用药6 个月后进行生化检验，采集空腹静脉血3 mL，采用全自动生化分析仪检查谷丙转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、谷草转氨酶（glutamic oxalic aminotransferase, AST）指标水平。

1.4.3 用药前后肝纤维化指标 用药前和用药6 个月后进行生化检验，采集空腹静脉血3 mL，采用化学发光法检测Ⅲ型前胶原（type Ⅲ procollagen，PCⅢ）、Ⅳ型胶原（type IV collagen, CⅣ）、层粘连蛋白（laminin, LN）、透明质酸（hyaluronic acid, HA）指标水平。

1.4.4 用药后的不良反应 包括低血糖、恶心呕吐、皮疹、腹泻等。

1.5 统计方法

采用SPSS 27.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以()表示，行t检验，计数资料用例数（n）和率（%）表示，行χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者用药前后糖脂代谢指标比较

用药前，两组患者的糖脂代谢指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，联合组的糖脂代谢指标均优于单一组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者用药前后糖脂代谢指标比较()

表1 两组患者用药前后糖脂代谢指标比较()

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续表1

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2.2 两组患者用药前后肝功能指标比较

用药前，两组患者的肝功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，联合组患者肝功能指标均低于单一组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者用药前后肝功能指标比较［()，U/L］

表2 两组患者用药前后肝功能指标比较［()，U/L］

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2.3 两组患者用药前后肝纤维化指标比较

用药前，两组患者的肝纤维化各项指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，联合组患者肝纤维化各项指标均低于单一组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者用药前后肝纤维化指标比较()

表3 两组患者用药前后肝纤维化指标比较()

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2.4 两组患者不良反应发生情况比较

联合组不良反应总发生率为3.34%，单一组不良反应总发生率为6.67%，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较

3 讨论

T2DM 合并MAFLD 是临床上常见的慢性综合病症之一，二者发病机制均与糖脂功能代谢异常、胰岛素抵抗或不足有关[9]。近年，随着人们生活质量的提高，T2DM 合并MAFLD 发病率逐年增长，且逐渐趋于年龄化，严重影响社会健康[10]。T2DM 与MAFLD 两种疾病合并时，会起到相互促进的作用，继而加重患者糖脂代谢异常，增加治疗难度。生活方式干预是T2DM 合并MAFLD 治疗的基石，而在降糖药物选择方面，应兼顾改善胰岛素抵抗、保护肝功能、改善肝纤维化等。达格列净、司美格鲁肽在降糖及改善胰岛素抵抗方面效果显著，在减少肝脏脂肪含量、改善肝纤维化程度方面均可发挥一定作用[11-12]。

本研究中，联合组用药后糖代谢指标均低于单一组（P＜0.05）。分析原因，达格列净可通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，以达到降低血糖水平的作用[13]；司美格鲁肽是GLP-1 类似物，对于低血糖，可刺激胰岛素，促使其释放，对于高血糖素，可抑制其分泌，以达到降低血糖的目的[14]。二者联合使用时，可以发挥协同作用，从多个方面降低血糖水平，以减少高糖毒素对患者胰岛功能的损害，从而保护胰岛细胞。本研究中，联合组用药后TG、TC、LDL-C 指标均低于单一组，HDL-C 指标高于单一组（P＜0.05）。分析原因，达格列净可通过抑制SGLT2 激发脂肪酶的活性，加快降糖时的脂肪代谢，此外，司美格鲁肽可以减缓胃排空速度，二者联合应用可促使胆固醇和TG 的分解代谢，从而起到减重降脂的作用[15]。本研究中，联合组用药后肝功能指标均低于单一组（P＜0.05），提示联合用药可有效降低患者的肝脂质合成，改善肝功能。分析原因，达格列净联合司美格鲁肽可通过调节血脂、血糖水平促使脂联素合集，以减轻机体内的氧化应激反应，降低胰岛素抵抗，从而减少肝脏处的脂肪堆积，改善肝功能[16]。本研究中，联合组用药后PCⅢ、CⅣ、LN、HA 均低于单一组（P＜0.05），提示联合用药可有效改善肝纤维化指标。达格列净具有抑制TGF-p1/p38MAPK 的活化的作用，联合司美格鲁肽应用可有效缓解肝脏的退行性、坏死及纤维化，从而逆转或阻止肝脏纤维化发展[17]。本研究结果还显示，联合组的不良反应发生率与单一组相比，差异无统计学意义（P＞0.05），提示达格列净与司美格鲁肽联合应用具有较高的安全性。在郑美斯等[18]研究中，达格列净联合司美格鲁肽与单一达格列净治疗2 型糖尿病患者，不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与本研究结论一致。

综上所述，对T2DM 合并MAFLD 患者给予达格列净与司美格鲁肽联合应用可有效控制血糖、血脂水平，减轻肝功能损伤，减缓肝脏纤维化，安全可靠，具有良好的治疗前景。