地塞米松磷酸钠联合亚胺培南及替加环素治疗脓毒症的疗效及安全性分析

陈金梦 徐 杰 路 坤 赵士兵

蚌埠医学院第一附属医院重症医学科， 安徽 蚌埠 233000

脓毒症是由细菌、病毒、真菌等病原体侵入机体感染引起，患者全身性炎症反应若未及时干预可累及心、肾、肺等多组织器官，诱发多器官功能障碍［1］。本病发展快、致死率高，是临床常见危重症之一，及早予以有效治疗，预防多脏器功能损害发生是改善此类患者预后的关键［2］。抗感染治疗是脓毒症治疗中的关键一环，与昂贵的血液净化技术相比，药物抗感染治疗具有广泛应用价值，实用性更强［3］。临床治疗中患者药敏实验及细菌培养未完成之前，早期经验性给予抗感染治疗对患者病情转归有直接影响。亚胺培南为碳青霉烯类抗生素，在脓毒症治疗中应用较多，但单一给药抑制病原体效果有限，且有耐药风险［4］。替加环素也是临床常用广谱抗生素，既往研究证实，本品辅助常规抗生素治疗重症肺炎、严重腹腔感染等疾病具有显著疗效［5］。糖皮质激素在机体中具有广泛抗炎及免疫抑制作用，脓毒症的治疗中给予一定剂量糖皮质激素辅助治疗，可显著抑制炎症反应及过度激活的免疫反应，保护患者多脏器组织［6］。不过，临床关于地塞米松磷酸钠联合亚胺培南、替加环素治疗脓毒症的报道较少，此次纳入我院150 例患者进行分析，以期为临床治疗提供参考。

1 资料及方法

1.1 一般资料

此次前瞻性研究选择2019 年3 月至2022 年3月蚌埠医学院第一附属医院符合纳入标准的脓毒症患者150例作为研究对象，按随机数字表法分组，观察组、对照组各75例。组间急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ， APACHEⅡ）、年龄等基线资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05，表1）。本次研究已获我院伦理委员会批准（批号：201903-14）。

表1 观察组与对照组脓毒症患者基线资料比较［（ ± s），n（%）］

表1 观察组与对照组脓毒症患者基线资料比较［（ ± s），n（%）］

基线资料性别男女感染部位肺部泌尿系统其他合并症糖尿病高血压序贯器官衰竭评分/分急慢性生理和健康评分Ⅱ/分年龄/岁对照组（n = 75）43（57.33）32（42.67）47（62.67）20（26.67）8（10.67）16（21.33）14（18.67）12.11 ± 1.36 20.47 ± 3.04 41.25 ± 5.63观察组（n = 75）41（54.67）34（45.33）45（60.00）19（25.33）11（14.67）15（20.00）13（17.33）12.21 ± 1.34 20.63 ± 3.09 41.51 ± 5.67 χ2/t 0.108 0.543 0.041 0.454 0.368 0.217 P 0.742 0.762 0.041 0.651 0.714 0.805

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：（1）符合《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》［7］中相关诊断标准：（2）发病至入院不足48 h；（3）均为细菌感染；（4）患者及患者家属对研究知情，已与我院签署知情同意书。排除标准：（1）既往有药物过敏史；（2）既往有肾、心、肺等脏器器质性病变史；（3）合并免疫系统疾病；（4）曾接受其他抗生素治疗；（5）治疗结束后未获得细菌培养阳性结果时间。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 2组患者均予以机械通气、酸碱平衡维持治疗、营养支持等常规治疗。对照组：予以亚胺培南西司他丁钠（杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20180060），1.0 g/8 h，静脉滴注给药；替加环素（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20123394），首次给药100 mg，后续50 mg/次，静脉滴注给药，每12 h静滴1次，持续给药5 d，待细菌培养及药敏实验完成后再调整用药，给予针对性治疗。观察组：在对照组基础上给予地塞米松磷酸钠（天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司，国药准字H42020019），取5 mg 本品与5 mL 浓度为5%的葡萄糖注射液混合，静脉推注给药，1 次/d，持续治疗4 d后结束，其余亚胺培南、替加环素方案持续5 d，待细菌培养及药敏实验完成后再调整用药，给予针对性治疗。

1.3.2 实验室指标 于治疗前、治疗后收集患者肘静脉血（空腹）4 mL，4 000 r/min 转速离心8 min，收集上层血清标本，冷藏于-80 ～ -60 ℃环境。采用酶联免疫吸附法测量患者血清炎性因子［白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、C 反应蛋白（C-reactive protein， CRP）］、肾功能指标［血肌酐（serum creatinine， Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen， BUN）］、心肌损伤标志物［磷酸肌酸激酶（creatine kinase， CK）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase， LDH）］水平。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效评级 显效：治疗后患者体温（腋下温度36.1～37.0 ℃）、血压［平均动脉压70～105 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）］、心率（60～100 次/min）等生命体征恢复正常；有效：治疗后体温（37.1～38.0 ℃）、血压（平均动脉压60～69 mmHg）、心率（101～120次/min）等生命体征显著改善，未并发心、肾等器官脏器功能障碍（左心室射血分数 ≥ 50%/血肌酐 ＜110 μmol/L）；无效：治疗后生命体征仍不稳定，并发心、肾等器官脏器功能障碍（左心室射血分数 ＜50%/血肌酐≥110 μmol/L）。治疗总有效率计算方法：（显效 ＋ 有效例数）/总例数×100%。

1.4.2 比较血清炎性因子、肾功能指标、心肌损伤标志物等实验室指标。

1.4.3 安全性分析 统计给药5 d 期间患者胃肠道反应、中枢神经系统反应等不良反应发生情况。

1.5 统计学分析

使用SPSS 25.0 软件分析数据，心肌损伤标志物、肾功能指标等计量资料符合正态分布，以±s表示，组间比较行独立样本t检验，组内治疗前后比较行配对样本t检验；采用n（%）表示计数资料，组间比较采用χ2检验。检验水准α= 0.05。

2 结 果

2.1 疗效比较

治疗总有效率比较，观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 对照组和观察组脓毒症患者疗效评估结果对比［n（%）］

2.2 两组患者治疗前后炎性因子水平比较

治疗前观察组血清IL-6、CRP 水平与对照组对比，差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后血清IL-6、CRP水平均下降，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 观察组和对照组脓毒症患者治疗前后血清IL-6、CRP水平对比（ ± s）

表3 观察组和对照组脓毒症患者治疗前后血清IL-6、CRP水平对比（ ± s）

注：IL-6为白细胞介素-6； CRP为C反应蛋白。

组别对照组观察组t P n 75 75 IL-6/（pg/L）治疗前50.14 ± 6.33 51.17 ± 6.41 0.990 0.324治疗后37.04 ± 4.51#23.97 ± 3.44#19.955＜ 0.001 t 14.597 18.936 p＜ 0.001＜ 0.001 CRP/（mg/L）治疗前16.95 ± 2.04 17.16 ± 2.08 0.624 0.533治疗后9.36 ± 1.01#5.29 ± 0.63#29.610＜ 0.001 t 15.314 19.875 p＜ 0.001＜ 0.001

2.3 两组患者治疗前后肾功能指标比较

治疗前血清BUN、Scr水平比较，对照组与观察组差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后血清BUN、Scr水平均下降，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

表4 观察组和对照组脓毒症患者治疗前后血清BUN、Scr水平对比（ ± s）

表4 观察组和对照组脓毒症患者治疗前后血清BUN、Scr水平对比（ ± s）

注：BUN为尿素氮； Scr为血肌酐。

组别对照组观察组t P n 75 75 BUN（mmol/L）治疗前15.31 ± 1.69 15.44 ± 1.72 0.467 0.641治疗后9.63 ± 1.08 7.16 ± 0.87 15.424＜ 0.001 t 24.526 29.634 p＜ 0.001＜ 0.001 Scr（umol/L）治疗前121.52 ± 13.36 122.64 ± 13.41 0.512 0.609治疗后90.16 ± 10.04 71.33 ± 8.29 12.525＜ 0.001 t 16.251 20.681 p＜ 0.001＜ 0.001

2.4 两组患者治疗前后心肌损伤标志物水平比较

治疗前血清CK、LDH 水平组间比较，观察组与对照组差异无统计学意义（P> 0.05），治疗后血清CK、LDH水平均下降，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。见表5。

表5 观察组和对照组脓毒症患者治疗前后血清CK、LDH水平对比（ ± s，U/L）

表5 观察组和对照组脓毒症患者治疗前后血清CK、LDH水平对比（ ± s，U/L）

注：CK为磷酸肌酸激酶； LDH为乳酸脱氢酶。

组别对照组观察组t P n 75 75 CK治疗前165.96 ± 17.82 167.82 ± 17.76 0.640 0.523治疗后115.25 ± 12.63 72.63 ± 8.05 24.644＜ 0.001 t 20.106 28.361 p＜ 0.001＜ 0.001 LDH治疗前253.01 ± 26.84 255.64 ± 27.05 0.598 0.551治疗后167.52 ± 18.11 126.87 ± 13.06 15.767＜ 0.001 t 22.866 30.251 p＜ 0.001＜ 0.001

2.5 观察组和对照组不良反应比较

治疗5 d 期间观察组、对照组患者均未出现严重不良反应，不良反应总发生率比较，观察组与对照组差异无统计学意义（P> 0.05）。见表6。

表6 观察组和对照组脓毒症患者不良反应总发生率对比［n（%）］

3 讨 论

脓毒症作为一种全身炎症反应综合征，全球每年新增病例超过1 800万，死亡率高达30%以上，尤其当本病发展至脓毒症休克阶段，病死率超过50%［8］。早期给予抗感染治疗是抑制病原体大量增殖、减轻炎症反应及氧化应激损伤的关键。亚胺培南作为β-内酰胺类抗生素，可通过与细菌的青霉素结合蛋白结合，抑制其细胞壁黏肽合成酶活性，致使细胞壁缺损，引起细胞裂解死亡［9］。此外，本品可触发细菌自溶活性，加速其溶解死亡。亚胺培南对革兰阴性菌、需氧菌、阳性厌氧菌均有显著抑制作用，在各类感染性疾病的治疗中均有显著疗效［10］。

抗生素耐药是临床抗感染治疗中的常见问题，多种抗生素联合应用可降低抗生素耐药风险，提高抗感染治疗效果。替加环素属于四环素类抗生素，可通过与核糖体30 s亚单位结合，阻止氨酰化tRNA分子进入核糖A 位，继而抑制细菌蛋白质合成［11］。替加环素对多种革兰阳性菌、革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌等细菌均有显著抑制作用，可作为亚胺培南辅助药［12］。地塞米松为临床常用糖皮质激素药之一，可显著抑制炎症细胞聚集，抑制炎症介质释放，并可抑制免疫反应，在脓毒症治疗中可减轻炎症反应及过度免疫反应引起的脏器功能损伤［13］。陈嵩等［14］认为，小剂量地塞米松磷酸钠联合常规抗感染治疗脓毒症休克患者可有效改善其血流动力学，调节机体免疫，保护患者脏器功能。本研究中观察组治疗总有效率高于对照组（P＜ 0.05），说明地塞米松磷酸钠联合亚胺培南及替加环素治疗脓毒症具有显著疗效。本研究认为，将替加环素与亚胺培南联合应用在患者细菌培养及药敏实验出结果以前可显著抑制细菌增殖，发挥抗菌作用，在此基础上加用地塞米松可进一步减轻患者炎症反应，避免炎症反应引起脏器功能损害，进一步巩固治疗效果。

IL-6、CRP 均为反映炎症反应程度的常用血清学指标，本研究中观察组治疗后血清IL-6、CRP低于对照组（P＜ 0.05），证实地塞米松磷酸钠联合亚胺培南、替加环素可发挥显著炎症抑制作用。认为，糖皮质激素联合抗感染治疗，一方面可增强抗菌效果，促进病原体清除，另一方面，地塞米松磷酸钠本身具有强效抗炎作用，因而联合治疗时的抗炎效果优于单纯抗感染治疗。肾功能损伤是脓毒症常见并发症，Scr、BUN可反映患者肾功能情况，此次分析中观察组治疗后2项肾功能指标水平均低于对照组（P＜ 0.05），说明联合治疗方案可显著减轻脓毒症引起的肾功能损伤。考虑与脓毒症诱发的肾功能损伤与炎症反应、微循环障碍等原因有关，地塞米松磷酸钠联合亚胺培南、替加环素可显著减轻机体炎症反应，改善脓毒症引起的微循环障碍，恢复肾脏灌注［15］。心脏也是脓毒症发生后常见的损害器官之一， LDH、CK 均为心肌损伤标志物，本研究中观察组治疗后血清LDH、CK 水平显著低于对照组（P＜ 0.05），说明地塞米松磷酸钠联合亚胺培南、替加环素治疗方案可显著减轻脓毒症患者心肌损害，发挥心脏保护作用。考虑与炎症反应及氧化应激损伤是引起心肌损伤的主要原因，地塞米松磷酸钠联合亚胺培南、替加环素抗炎效果显著，且可减轻局部氧化应激损伤，因而可减轻患者心肌损害［16］。本次研究通过肾功能、心肌损伤标志物、炎性因子等多个方面证实了地塞米松磷酸钠联合亚胺培南、替加环素治疗脓毒症的有效性，但纳入病例较少，数据结果可能存在偏倚，今后将扩增病例，并进一步探索其他抗生素与地塞米松磷酸钠联合治疗脓毒症的效果。2组患者不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P> 0.05），说明联合治疗方案安全性较高，给予小剂量地塞米松磷酸钠毒副作用轻，在协同治疗过程中增效但不增加患者不良反应。

综上所述，在脓毒症患者细菌培养及药敏实验出结果前，经验性抗感染治疗同时予以糖皮质激素可提高疗效，此次所用地塞米松磷酸钠联合亚胺培南及替加环素治疗疗效确切，可有效抑制患者炎症反应，下调炎性细胞因子水平，可保护患者肾功能并减轻心肌损害，且安全性与单纯抗感染治疗相似。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突