连续性肾脏代替治疗中不同抗凝剂的抗凝效果及安全性分析

2023-11-24池湘江张玲雅陈建萍潘小红金莹莹卢丽丽王洁董道兴

医疗装备 2023年18期

池湘江，张玲雅，陈建萍，潘小红，金莹莹，卢丽丽，王洁，董道兴

浙江省台州医院（浙江临海 317000）

连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）已成为目前危急重症患者，特别是急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、水负荷过重、严重代谢紊乱和急性药物中毒等患者的重要治疗手段之一[1]。CRRT 中的血液过滤器通过模仿哺乳动物肾小球的对流清除机制，能有效清除代谢产物和有害生物活性物质，提高血流动力学稳定性，提供营养支持，保持水、电解质及酸碱度平衡，维持和调节机体内环境稳定，进而促进患者康复及肾功能恢复[2]。由于患者体内凝血因子的影响，当血液通过血液透析和CRRT 回路时接触异物会活化凝血因子，在透析器或血液过滤器内发生凝血，使血液管路凝结、堵塞，导致超滤率下降、血液溶质清除不充分、血液丢失等不良情况。回路出现凝血时，患者可能会丢失180～200 ml 血液，增加其痛苦及经济负担。因此，安全、有效的抗凝方式是顺利进行CRRT 的关键。本研究旨在介绍目前临床普遍使用的3 种抗凝剂（普通肝素、枸橼酸钠及甲磺酸萘莫司他），并对抗凝效果及安全性进行综述。

1 肝素的临床应用

普通肝素（unfractionated heparin，UFH）是CRRT使用最广泛的抗凝药物。肝素是一种葡萄糖胺聚糖，由葡萄糖胺和艾杜糖醛酸的重复硫酸二糖组成，由内皮细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞合成。肝素可提高酶抑制剂抗凝血酶Ⅲ的活性，从而增强抗凝血酶Ⅲ抑制因子Ⅹa（StuarteProfwer 因子）、Ⅱa（凝血酶）、Ⅸa、Ⅹia 和Ⅻa 活性[3]。肝素由5～30 kDa 肝素分子构成，其较大片断对Ⅱa 有较强的抑制作用，且比小片段清除速度更快。抗Ⅱa 活性通过活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）测定。较小片段主要抑制凝血因子Ⅹa，因其清除速度较慢，可能会在正常APTT 情况下产生抗凝作用[4]。肝素的代谢产物一般为尿肝素，主要通过肾脏排出体外，经大量静脉注射后，其中50%会以肝素形式排出人体。

UFH 具有成本低廉、应用范围广、操作简便、与鱼精蛋白有拮抗作用等特点。但其不足之处在于：疗效难预测、药物代谢复杂、可引发肝素诱导的血小板减少症、易产生耐药性、出血风险高。在儿童患者CRRT 治疗中，由于患儿血流缓慢，凝血风险高于成人；此外，由于儿童的器官发育不完全，儿童患者使用肝素抗凝易发生颅内出血等出血并发症[5]。有研究发现，UFH 有可能会导致严重的低钠血症及高血钾症，停用后，这些电解质紊乱会发生逆转[6]。临床常在血液回路的动脉部位给予肝素，初始剂量为5～15 IU/kg，然后在管路的动脉分支连续输注5～10 IU/（kg·h）。目前，典型临床方案的目标是体外回路APTT在人体正常值的1.2～1.5倍或45～60 s 间，或抗Ⅹa 活性为0.3～0.6 IU/ml。大多数方案在开始治疗或改变剂量后每6 小时测量1 次APTT或抗Ⅹa水平，如无需进一步改变或稳定后，每12 小时测量1 次[7]。

2 枸橼酸钠的临床应用

局部枸橼酸钠抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）是指在血液滤器前端输入枸橼酸钠溶液，与血液中游离的钙离子螯合形成枸橼酸钙，防止凝血酶原转化为凝血酶，以达到抗凝的目的。积累的枸橼酸盐可通过透析被大量清除，但一小部分会返回患者体内，通过肝脏代谢成碳酸氢盐。低血浆钙离子化在过滤后可通过零钙透析液和置换液维持，同时在血液回路端通过单独的中心静脉输入氯化钙或葡萄糖酸钙溶液，补充血液中的钙离子。大多数ICU 患者CRRT 抗凝中，RCA 已被证明是安全有效的[8]。枸橼酸盐进入患者体内能扩散到血管外，并分布于细胞外液中。体内大多数细胞均能代谢枸橼酸盐，但主要代谢部位是肝脏、肾皮质和骨骼肌[9]。研究发现，通过密切监测和及时调节血钙离子浓度，可提高机体肝脏、肌肉和肾脏的代谢能力，减少RCA 对机体凝血系统的影响[10]。RCA 在回路寿命和出血并发症方面均优于UFH，但应用并不广泛。RCA 发展缓慢的潜在原因可能包括对代谢并发症（如低钙血症）的恐惧、需频繁调整枸橼酸盐速率及含钙溶液速率及已发表方法的可变性。枸橼酸盐可在因肝功能障碍导致的枸橼酸代谢受损患者中积累，导致全身枸橼酸水平升高，并会螯合钙，从而导致患者钙离子水平降低。结合钙水平大于2.5 mmol/L 被认为是枸橼酸毒性的指标，枸橼酸盐毒性浓度与死亡率增加有关[11]。并有部分研究发现，在CRRT 中使用枸橼酸钠可能会导致高钠血症、代谢性碱中毒和低钙血症[12]。对于严重肝功能衰竭和乳酸酸中毒患者，枸橼酸钠的代谢能力受损，剂量控制不当会导致枸橼酸中毒，表现为低钙血症、血清总钙增加、代谢性酸中毒、阴离子间隙扩大[12]。有研究表示，在RCA CRRT 过程中，部分患者会出现恶性心率失常的症状，严重者可表现为心脏骤停[13]。可能原因是由于透析液中钙离子的快速流失，同时循环中未代谢的枸橼酸盐进入患者体内，导致电解质失衡，造成潜在的致命性心律失常[14]。因此，在整个治疗过程中，有必要密切监测电解质尤其是钙离子浓度及酸碱平衡。枸橼酸钠进入人体后，通过药代动力学参与三羧酸循环，代谢产生碳酸氢盐。代谢性碱中毒由枸橼酸负荷增加导致，可通过限制回路血流速度（即＜150 ml/min）和回路中枸橼酸钠浓度预防，从而降低机体枸橼酸负荷。如发生代谢性碱中毒，可通过降低枸橼酸负荷（降低循环血流量和循环枸橼酸浓度）、增加对流技术中的超滤剂量或扩散技术中的透析液剂量以提高枸橼酸清除率，达到降低血浆碳酸氢盐和钠水平的目的。有研究指出，在CRRT 期间，无需单独输注钙溶液也可进行RCA 治疗[15]。

在2021 年发布的血液净化标准操作规程中，肝功能障碍被列为RCA CRRT 的禁忌证之一[16]。然而，越来越多的证据表明，肝衰竭患者可能存在有效的枸橼酸盐代谢能力，RCA 可安全用于肝衰竭患者CRRT。转氨酶、胆红素、胆碱酯酶等常规实验室肝功能指标对枸橼酸蓄积的预测能力较差，表明肝功能指标并不能决定机体的枸橼酸代谢能力。而严重肝功能障碍患者，微循环紊乱可导致肝功能进一步恶化及枸橼酸蓄积，乳酸血症可能是比肝功能障碍更为重要的危险因素[17]。严重多器官衰竭、休克和持续性乳酸酸中毒且乳酸清除率为阴性的患者积聚枸橼酸盐风险和死亡率较高，因此不能进行RCA 治疗[18]。

3 甲磺酸萘莫司他的临床应用

甲磺酸萘莫司他是一种合成的低分子量丝氨酸蛋白酶抑制剂，其半衰期较短（5～8 min），主要在肝脏和血液中代谢，并通过肾脏和肠道排出[19]。甲磺酸萘莫司他作为一种快速作用的蛋白水解抑制剂，可通过抑制凝血酶和纤溶酶活性，阻止纤维蛋白原的蛋白水解成纤维蛋白，其抗凝作用严格限于体外循环[20-21]。与UFH 对比，甲磺酸奈莫司他不依赖抗凝血酶Ⅲ，可直接与凝血酶形成偶联物，阻断凝血活性；此外，还能抑制活化的凝血因子，如因子Ⅻa、Ⅹa、纤溶酶、激肽酶和补体。甲磺酸奈莫司他还参与血小板凝血功能，抑制包括磷脂酶A2 在内的花生四烯酸分泌及血小板聚集。甲磺酸萘莫司他直接作用于糖蛋白Ⅱb-Ⅲa 复合物，从而抑制参与凝血途径的各种因子活性[22]。由于抗凝血酶和抗纤溶酶的作用，甲磺酸萘莫司他已被临床用于弥散性血管内凝血病，并作为血液透析患者的抗凝剂[23]。甲磺酸萘莫司他作为CRRT 抗凝血剂与降低出血并发症发生率相关，其过滤器寿命与UFH 患者相当，被用作出血或凝血病患者血液透析过程中的抗凝剂[24-25]。

在临床中，最常见的甲磺酸萘莫司他不良反应是高钾血症。在CRRT 过程中，可精确控制溶质，最大限度消除不良反应。另外，也有关于甲磺酸萘莫司他引起严重过敏性反应的报道[26]。甲磺酸萘莫司他尚未在临床普遍使用的原因可能是该药物最初只在日本生产，只在包括日本和韩国几个国家内使用，直接导致了关于危重症患者使用甲磺酸萘莫司他的报道研究较少，临床经验不足；此外，甲磺酸萘莫司他价格十分昂贵，使用患者经济负担较大[27]。