不同剂量咖啡因治疗呼吸暂停早产儿的效果对比*

宋燕，陈远春，董雪，姜小华

（重庆大学附属涪陵医院儿科，重庆 408000）

原发性呼吸暂停是早产儿呼吸系统常见症状之一，胎龄越小发生率越高，小于29 周早产儿几乎都会发生呼吸暂停，胎龄30 周早产儿约85%会受到影响，而胎龄34 周早产儿呼吸暂停发生率只占20%左右[1]。呼吸暂停发生可造成早产儿各系统不可逆的缺氧性损害，若不及时发现并进行针对性处理，将严重威胁早产儿的生命健康并可能造成早产儿的猝死[2]。目前，对于早产儿呼吸暂停的研究也在不断的深入，既往治疗中主要以维持患儿呼吸道通畅、吸氧支持治疗等方式干预，并给予患儿相应的药物治疗[3]。咖啡因作为甲基黄嘌呤类药物，通过提高机体对二氧化碳敏感性可兴奋患儿的呼吸中枢，有效对抗患儿的呼吸暂停症状[4]。随着临床应用的增多及研究的深入，对于咖啡因在早产儿呼吸暂停的治疗剂量选择尚未形成统一的共识意见，不同剂量也会产生不同的治疗效果[5，6]。目前，临床报道中对于咖啡因治疗中负荷剂量通常应用为20 mg/kg，而维持剂量不同报道中选择的区间在于5～15 mg/kg[7]。为此，本研究主要对比枸橼酸咖啡因不同维持剂量治疗早产儿呼吸暂停的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年6 月—2022 年3 月于我院出生并于新生儿病房住院的诊断为原发性呼吸暂停的早产儿作为研究对象。纳入标准：①孕周≤34 周、体重≤2.0 kg；②首次呼吸暂停发生日龄＜7 d；③AOP标准[8]：呼吸暂停超过20 s，或出现心率减慢（＜100次/min）、紫绀、经皮血氧饱和度下降至小于85%或肌张力降低。排除标准：①颅内出血、缺氧缺血性脑病等中枢神经系统疾病；②合并严重感染、贫血（血红蛋白＜100 g/L）；③咖啡因治疗前需气管插管有创机械通气者；④患儿存在明显先天畸形、发育异常、遗传代谢性疾病。按照随机数字表法分为3组：A 组24 例，B 组24 例，C 组25 例。三组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经我院伦理委员会审核批准，患儿家属知情同意并签署知情同意书。

表1 三组患儿一般情况比较[（±s），n]

表1 三组患儿一般情况比较[（±s），n]

使用咖啡因起始日龄（d）A 组 24 15/9 31.57±1.63 1.56±0.30 8.71±1.60 21 7 17 15 2.46±1.06 2.71±1.08 B 组 24 14/10 30.98±1.36 1.52±0.29 9.00±1.18 21 5 16 14 2.54±1.47 2.67±1.44 C 组 25 13/12 30.55±1.31 1.46±0.27 8.24±1.88 24 8 17 14 2.24±0.93 2.36±1.04 χ2/F 值 0.562 3.088 0.966 1.440 1.464 2.142 0.101 1.114 0.433 0.624 P 值 0.755 0.052 0.386 0.244 0.550 0.371 0.951 0.573 0.650 0.539组别 例数 性别（男/女） 胎龄（周） 产重（kg） 1 min Apgar评分（分） 胎龄儿 双胎儿 剖宫产 产前足疗程激素适于 首次呼吸暂停日龄（d）

1.2 方法

所有早产儿均置于保温箱中并进行生命体征监测、心电监护以及营养支持干预，保持患儿的呼吸道通畅，及时清除患儿呼吸道内各种分泌物，呼吸暂停发生后采取刺激足底、保持气道通畅、吸氧等基础治疗。A 组患儿以枸橼酸咖啡因注射液（意大利凯西公司，商品名：倍优诺，国药准字H20130109，规格：1 ml∶20 mg）经静脉泵入治疗，负荷剂量均是20 mg/kg，静脉输注30～60 min，24 h 后A 组患儿使用维持剂量15 mg/（kg·d），B 组患儿维持剂量为10 mg/（kg·d），C 组患儿维持剂量为5 mg/（kg·d），治疗有效者呼吸暂停发作停止1 周或纠正胎龄≥34周后停药，无效者给予上调原有呼吸支持力度、持续气道正压通气或有创呼吸机治疗。

1.3 观察指标

①临床疗效[9]：包括临床治疗有效率、呼吸暂停发生次数、咖啡因用药时间、用氧时间、住院天数；其中临床治疗有效率：用药48 h 后开始观察，连续观察记录72 h，若患儿呼吸暂停明显缓解、呼吸节律基本正常则判定为治疗有效；若患儿呼吸暂停仍反复发作，使原有呼吸支持力度上调或需要有创机械通气者则判定为无效。②神经功能评分：在患儿矫正年龄3 个月时行丹佛发育量表（Denver development scale ，DDST）测评，DDST 结论为正常、可疑、异常，其中异常：患儿有2 个或更多区有2个或更多项迟缓；1 个区有2 个或更多项迟缓，加上另1 个或多个区有1 个迟缓，并且该能区切年龄线的项目均失败者；可疑：1 个区有2 项或更多迟缓；1个或更多区有1 个迟缓，并且该能区切年龄线的项目均失败者；正常：无上述情况者。③血气指标：采用GEMPremier3000 型微量血气电解质分析仪对三组患儿用药治疗前、治疗72 h 后的血气指标包括血氧饱和度（blood oxygen saturation，SpO2）、血氧分压（partial pressure of blood oxygen，PO2）、血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）进行比较。④并发症发生率：统计三组患儿BPD、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、PDA、颅内出血（IVH）、早产儿视网膜病变（ROP）发生率。⑤不良反应发生率：统计比较三组患者治疗期间不良反应发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床疗效比较

A 组、B 组有效率高于C 组（P＜0.05），且A 组、B 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；A 组呼吸暂停次数少于B、C 组（P＜0.05），但与B、C 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；A 组用药时间、住院时间及用氧时间短于C 组（P＜0.05），且B 组住院时间、用氧时间短于C 组（P＜0.05），但B 组和C 组用药时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；A 组与B 组有效率、呼吸暂停发生次数、用药时间、住院时间、用氧时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 三组临床疗效比较（±s）

表2 三组临床疗效比较（±s）

注：与C 组比较，*P＜0.05；与B 组比较，#P＞0.05

组别 例数 有效率 呼吸暂停发生次数（次） 用药时间（d） 住院时间（d） 用氧时间（d）A 组 24 23（95.83）*# 2.96±2.22# 13.88±5.80*# 30.33±13.15*# 24.08±16.05*#B 组 24 22（91.67）* 4.29±2.88 16.29±7.47 31.13±11.30* 23.75±13.76*C 组 25 14（56.00） 4.04±1.01 20.76±8.04 37.32±10.13 32.96±11.83 χ2/F 值 8.815 0.691 3.423 2.089 2.211 P 值 0.012 0.493 0.001 0.041 0.032

2.2 三组神经功能评分比较

A 组、B 组丹佛发育量表（DDST）中正常结果比例高于C 组（P＜0.05），且A 组、B 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 三组神经功能评分比较[n（%）]

2.3 三组血气指标比较

治疗72 h 后，A 组、B 组SpO2、PO2高于C 组（P＜0.05），且A 组、B 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 三组血气指标比较（±s）

表4 三组血气指标比较（±s）

组别 例数 SpO2（%） PO2（mmHg） PCO2（mmHg）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A 组 24 70.29±7.48 94.09±4.67 21.21±3.09 89.11±8.48 55.43±6.28 34.51±3.74 B 组 24 71.79±7.37 93.10±4.13 22.09±3.11 85.27±8.29 55.16±6.12 35.92±3.67 C 组 25 72.67±7.56 90.02±3.89 22.65±3.15 82.98±8.60 54.09±6.16 39.25±3.45 F 值 0.875 4.373 1.615 5.322 0.975 4.947 P 值 0.386 0.000 0.113 0.000 0.334 0.000

2.4 三组并发症发生率比较

A 组BPD、NEC、IVH、ROP 发生率均低于B 组、C 组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 三组并发症发生率比较[n（%）]

2.5 三组不良反应发生率比较

三组心动过速、喂养不耐发生率、体重增长速度、达全肠内营养时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 三组不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

3.1 对治疗效果及神经功能的影响

早产儿由于在分娩时未能足月，身体各项器官组织尚未发育完全，尤其是呼吸中枢器官功能尚不完善，已成为呼吸暂停的高发人群。且呼吸暂停的发生严重影响患者的血气指标和肺通气功能，并导致患儿气道高应激性反应，对早产儿的健康发育过程有严重的负面影响。对于早产儿呼吸暂停的治疗，除了吸氧、正压通气等对症支持治疗方案外，药物治疗也是重要的治疗手段。陈静等[10]研究中显示，枸橼酸咖啡因注射液治疗极低出生体重儿呼吸暂停的疗效显著，咖啡因作为中枢神经系统兴奋剂，是目前临床治疗呼吸暂停的常用药物。这是因为咖啡因作为一种腺苷受体拮抗剂，可刺激呼吸中枢提高对CO2敏感性，减少周期性呼吸、扩张支气管、改善膈肌收缩，从而在中枢及外周发挥作用，改善其呼吸肌功能，因此能够使呼吸暂停症状得到有效缓解。卢金淼等[11]研究中也分析了咖啡因治疗早产儿和足月新生儿的效果，结果显示中高剂量咖啡因对早产儿呼吸暂停的治疗效果更好。本研究对呼吸暂停早产儿予以咖啡因治疗，结果显示A 组、B 组有效率高于C 组（P＜0.05），且A 组、B 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；A 组呼吸暂停次数少于B、C 组（P＜0.05），但与B、C 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；A 组用药时间、住院时间及用氧时间短于C 组（P＜0.05），且B 组住院时间、用氧时间短于C 组（P＜0.05），但B 组和C 组用药时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；A 组与B 组有效率、呼吸暂停发生次数、用药时间、住院时间、用氧时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），特别是维持剂量为10～15 mg/kg 时的治疗总有效率更佳，表明较高维持剂量咖啡因治疗对于呼吸暂停早产儿有更好的疗效，与赵颖等[12]研究报道结果基本一致，分析其原因是因较高剂量的咖啡因能够提高在机体血液中的血药浓度，具有更好的脂溶性，能够快速穿透血脑屏障，迅速进行呼吸中枢发挥治疗作用。神经功能水平变化情况也是反映患者呼吸暂停治疗效果的重要指标，是早产儿治疗的疗效评估重要内容。本研究中A 组、B 组丹佛发育量表（DDST）中正常结果比例高于C 组（P＜0.05），且A 组、B 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明中高剂量的咖啡因对于早产儿有良好的治疗效果，能够改善患者的神经系统发育功能。

3.2 对血气指标的影响

本研究中还进一步探讨了咖啡因治疗对于早产儿呼吸暂停血气指标的影响，结果显示A 组、B 组治疗72 h 后SpO2、PO2高于C 组（P＜0.05），且A组、B 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明中高维持剂量的咖啡因治疗能够更进一步改善患儿的血气指标，这是因为咖啡因进入机体后可迅速分布至患儿的中枢神经系统，可有效降低患儿血液中的CO2浓度，反射性引起血氧浓度的升高，有效刺激并兴奋中枢神经，由此可增加患儿在每分钟的通气量并加快呼吸频率，进一步刺激患儿的呼吸中枢，迅速有效地增加肺血流，提高患儿的血气指标[13]。并且本研究还发现，咖啡因对于血气指标的改善与咖啡因的维持剂量呈一定的相关性，但维持剂量增加值10～15 mg/kg 时，血气指标有显著的提高，这得益于中高剂量咖啡因维持治疗时，对于呼吸中枢的作用效果更为明显，呼吸中枢恢复正常功能后对于肺通气指标、血气指标的反馈调节更为迅速，而当维持剂量进一步增加时，血气指标不再有显著提高，可能与呼吸中枢神经受体趋于饱和有关[14]。

3.3 对并发症及不良反应的影响

虽然增加咖啡因剂量可以提高临床获益，但不良反应亦会增加，比如大剂量咖啡因可显著增加脑血流速度，从而增加早产儿脑出血风险。Vesoulis ZA 等[15]对74 例早产儿进行随机双盲试验，出生后24 h 内给予预防性的咖啡因治疗，高剂量组负荷剂量为80 mg/kg，标准组负荷剂量为20 mg/kg，随后维持剂量10 mg/（kg·d），高剂量组小脑出血增加，且高剂量咖啡因可增加患儿心动过速发生率[16]。Lamina S 等[17]回顾性分析20 例早产儿，比较每日维持量分别为5 mg/kg、10 mg/kg 和15 mg/kg 三组患儿使用咖啡因后心动过速发生情况，结果显示随着咖啡因剂量的增加患儿的并发症发生率也有显著性的增加。本研究显示，A、B 组患儿心动过速发生率略高于C 组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。此外，三组心动过速、喂养不耐发生率、体重增长速度、达全肠内营养时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示枸橼酸咖啡因维持剂量加大至10 mg/（kg·d）或15 mg/（kg·d）并未增加颅内出血等并发症发生，且体重增长速度及达全肠内营养时间无显著落后，但因本研究样本量相对较小，导致数据结果存在一定的偏差可能，今后需要进一步扩大样本量进行深入的探讨。

综上所述，枸橼酸咖啡因负荷剂量为20 mg/kg时，中维持剂量和高维持剂量综合疗效均优于低维持剂量，且中高维持剂量临床疗效相当。