利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮伴血液危象一例

龙博泉 杨 岚 马萍萍 赖惠君 窦舒慧 蔡川川 郭红卫 李 定

1广东医科大学附属第二医院皮肤科,广东湛江,524003;2广东医科大学附属医院皮肤科,广东湛江,524000;3广东医科大学,广东湛江,524003

临床资料患者,女,41岁。因颜面部红斑、四肢关节痛2个月来诊,2021年1月4日收住入院。2个月前,面部、枕颞部、颌颈部及上胸部无明显诱因陆续出现暗红色水肿性红斑,自觉轻微痒痛,无破溃渗出。同时,肩关节与双手指关节出现疼痛、肿胀,活动受限,伴不规则低热(38.5℃左右),于当地医院诊治未见好转,来我院皮肤科就诊,门诊查血常规、尿常规、抗核抗体系列发现异常,考虑诊断为“系统性红斑狼疮”,收住入院。患者平素睡眠欠佳。既往体健,否认药物过敏史,否认家族遗传病史。

体格检查:体温38.8℃,脉搏86次/分,呼吸20次/分,血压95/60 mmHg。一般状况良好,心肺腹部未见异常。皮肤科检查:鼻梁、面颊、颞部、颌颈部、枕部、上胸部可见散在直径约1～3 cm的暗红色水肿性斑疹、斑片,边界清晰,伴少许脱屑,无坏死、渗出(图1)。手指甲周红斑,多个手指关节轻度肿胀,双肩关节轻度压痛,局部无明显潮红。

图1 鼻梁、面颊等部位见暗红色水肿性斑疹、斑片 图2 2a、2b:表皮轻度角化过度,基底细胞液化变性,见数处色素失禁,真皮全层血管和附属器周围见多量浆细胞和淋巴组织细胞浸润(2a:HE,×40;2b:HE,×200)

实验室检查:2021年1月2日门诊查尿蛋白(±);血常规WBC 2.81×109/L,RBC 3.67×1012/L,HGB 112.00 g/L,PLT 109.00×109/L;肝肾功能:ALT 42.70 U/L,AST 59.50 U/L,Urea 2.30 mmol/L,Scr 54.00 μmol/L,TP 86.50 g/L,ALB 45.50 g/L;抗ANA系列:抗ANA(+),抗dsDNA(+),抗Sm(++),抗SS-A/R060(++),抗SS-A/R052(++),抗SnRNP(++),抗P0(+)。

2021年1月5日入院后检查:血常规WBC 1.27×109/L,RBC 2.99×1012/L,HGB 92.00g/L,PLT 82.00×109/L;肝肾功能:ALT 57.10 U/L,AST 86.70 U/L,LDH 596.20 U/L,Urea 3.67 mol/L,Scr 48.00 μmol/L,GLU 5.87 mmol/L;补体C3 0.57 g/L,补体C4 0.17 g/L;IgG 129.57 IU/mL(0～30 IU/mL);抗ANA系列结果同门诊,尿蛋白定量(行经,1月11日) 529.00 mg/24 h,术前八项、心电图、胸部CT未见明显异常。

右颈侧皮损组织病理示:表皮轻度角化过度,基底细胞液化变性,见数处色素失禁,真皮浅层血管和附属器周围见多量浆细胞和淋巴组织细胞浸润(图2)。

诊断:系统性红斑狼疮。

诊疗过程:入院次日,给予静脉滴注甲泼尼龙40 mg/d,患者持续中高热,体温最高达39.6℃,发热期间多次行血培养检测显示阴性,入院后血常规中白细胞、血小板持续下降。2021年1月6日起,连续3日给予静脉滴注甲泼尼龙120 mg/d,体温逐渐下降至正常,皮疹炎症减轻,关节疼痛缓解。2021年1月8日,血常规:WBC 1.15×109/L,HGB 86.00 g/L,PLT 69.00×109/L,提示血象仍未改善。2021年1月9日,根据糖皮质激素在SLE患者合理应用的专家共识［1］,给予甲泼尼龙500 mg/d大剂量冲击、升白细胞药(瑞白)与静脉注射人免疫球蛋白(10 g/d)(4瓶/d)半量冲击治疗,但当晚出现精神兴奋、失眠、对答不准确、鼻腔黏膜出血等症状,加用镇静剂;次日继续冲击治疗,复查血常规:WBC 9.22×109/L,HGB 96.00 g/L,PLT 92.00×109/L,提示血象回升近正常水平。2021年1月11日,甲泼尼龙减量至80 mg/d(继续使用丙种球蛋白1天)。2021年1月13日,复查血常规:WBC 2.44×109/L,HGB 103.00 g/L,PLT 88.00×109/L,提示血象再次明显下降,伴鼻腔黏膜少量出血,征得患者及家属同意后,给予利妥昔单抗(美罗华)500 mg治疗。2021年1月15日,复查血常规:WBC 16.60×109/L,HGB 102.00 g/L,PLT 103.00×109/L,提示血象恢复正常,且皮疹炎症、关节疼痛等其余症状基本恢复正常。2021年1月19日,再次给予利妥昔单抗500 mg治疗。次日出院,改服泼尼松60 mg/d维持治疗。

出院后,继续完成利妥昔单抗治疗疗程(500 mg/周×2周),糖皮质激素逐步减量,病情稳定,复查血常规、血生化等均正常。其后,在2022年2月10日、2022年10月17日,分别予利妥昔单抗(美罗华)500 mg巩固治疗1次(总共6次)。随访至目前,2023年5月1日(出院后约2.5年),以泼尼松片10 mg/d、羟氯喹0.2 g/d维持治疗,病情稳定。

讨论系统性红斑狼疮(SLE)是一种可累及多系统、多器官的自身免疫性疾病。据统计,女性发病率约为男性的10倍［2］。目前,SLE的治疗包括糖皮质激素、羟氯喹、环磷酰胺、吗替麦考酚酯等多种药物。然而,SLE的致病因素复杂,其病理机制未明,故单一药物难以控制病情。特别指出的是,典型的SLE患者通常属于育龄期女性,常用的免疫抑制剂(如环磷酰胺)可能因其致畸、致癌等特性对生育能力产生短期或长期的不良影响［3］。一般认为,自身产生的抗体和免疫复合物会在多个器官大量沉积,导致出现皮疹、关节炎、浆膜炎、血细胞减少、肾炎和神经精神异常等一系列症状［4,5］。其中,B细胞作为抗原提呈细胞,将自身抗原提成给T细胞,T细胞激活并诱导B细胞分泌自身抗体。因此,B细胞在SLE发病机制中起着至关重要的作用。如果采取某种措施有针对性地减少B细胞,则对SLE疾病控制会产生积极的作用［5］。利妥昔单抗(rituximab, RTX)是一种人鼠嵌合的CD20单克隆抗体,可与B细胞表面的CD20结合,通过抗体及补体介导的细胞毒作用及诱导B细胞凋亡,特异性杀伤表达CD20的B细胞,从而阻断炎症反应、减少细胞因子和自身抗体的产生,最终能够控制SLE病情［6］。尽管目前尚无根治SLE的药物,但是生物制剂(如利妥昔单抗)有助于减轻SLE患者的病痛,提高生活质量,给患者带来长期获益。

本例患者为中年女性,病程较短(2个月),临床以颜面部水肿性蝶形红斑、关节炎、全血细胞减少、发热为特点。根据系统性红斑狼疮国际协作组发布的标准(2012年),患者满足临床标准:亚急性皮肤狼疮改变、关节炎、肾脏病变、贫血、白细胞减少、血小板减少及免疫学标准:ANA(+)、抗dsDNA(+)、抗Sm(++)、低补体,故符合系统性红斑狼疮的诊断标准。患者在住院早期,血细胞三系呈进行性降低,伴有发热、乏力及鼻腔黏膜出血,主要治疗措施采用从标准量激素递增到500 mg甲泼尼龙(联合丙种球蛋白)冲击治疗,皮疹与血象等症状均得到改善,但出现精神症状等不良反应。予糖皮质激素减量,病情反弹,伴鼻腔黏膜少量出血。使用RTX治疗,病情好转,办理出院。随访2.5年,病情稳定。

该患者入院后血液指标进行性、快速恶化,出现全血细胞减少,符合SLE血液危象临床特点。因其血液系统损害突出,并对使用大剂量、冲击剂量糖皮质激素传统治疗抵抗,因此我们查阅文献以寻求更适合该患者的治疗方案,发现国际上关于RTX治疗SLE的给药方式尚无统一标准。目前,有3种主流的给药方式:(1)小剂量RTX:100 mg/次,1次/周,共4次;(2)标准剂量RTX:375 mg/m2,1次/周,连续4周;(3)2剂疗法:RTX单次使用 500 mg或者1000 mg,第1、15天各用1次［7］。我们采用RTX 375 mg/m2×4次的标准剂量用法,在仅使用2次RTX后,SLEDAI评分由入院时21分降至出院时5分,即疾病活动度由重度降至轻度,未出现因使用RTX所带来的严重感染等并发症,疗效显著。由此可见,RTX既能快速改善血象、降低疾病活动度,又能减少糖皮质激素用量,避免相应的不良反应,逐渐成为SLE患者的一种新型治疗策略。

随访至出院后约2.5年内,共予相同剂量RTX治疗6次,病情稳定无复发,亦未出现RTX的严重不良反应。据报道,RTX小剂量与标准剂量疗效相仿,安全性与依从性更好,并有助于减轻患者的经济负担［7］。对于难治性狼疮,65%～80%患者应用RTX的起效时间为3～9个月,其中血象的缓解率达61%,尽管复发率为25%～40%,约80%患者在重新用药后还能成功获得疗效［8-12］。目前,按需使用RTX,或者重复使用,还没有明确的答案［13］。需要指出的是,患者在使用RTX时可能存在并发严重感染的风险,在RTX联合大剂量糖皮质激素冲击治疗时,应该密切留意感染的征象。当SLE合并严重血液系统损害时,RTX的应用时机、治疗间隔、使用剂量、疗效及并发症等诸多经验还须进一步积累。本文报道的RTX临床应用案例,对SLE的个性化治疗提供了行之有效的参考方案。