度普利尤单抗联合糖皮质激素治疗重症大疱性类天疱疮四例

邵丽芳 田 蓉 孔维鑫 荆 琪 袁小英

空军特色医学中心皮肤科,北京,100142

大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid,BP)是最常见的自身免疫性表皮下水疱性疾病,约占表皮下免疫性大疱病的80%［1］。大疱性类天疱疮主要影响老年人,最常见于60～80岁的老年患者。在过去几十年中,由于人口老龄化、药物诱发以及诊断技术的提高,BP的发病率增加。欧洲的流行病学研究表明,该病年发病率为(2.5～42.8)/106,亚洲的发病率估计为(2.6～7.5)/106［2］。传统治疗主要采用糖皮质激素及免疫抑制剂,因其不良反应受到限制。本文总结了我们在临床中使用度普利尤单抗联合糖皮质激素治疗4例重症BP的治疗经过。

1 资料和方法

收集2021年12月至2023年3月在空军特色医学中心皮肤科住院期间使用度普利尤单抗治疗的重症BP患者的资料,并对其进行回顾性分析。病例入选标准［3］:所有患者均具有典型临床表现,并行皮肤组织病理、免疫组织病理及疱病抗体检测,符合大疱性类天疱疮的诊断;随访时间≥3个月;治疗前体表受累面积(BSA)>50%。

2 结果

2.1 一般情况 共入选4例患者,其中男3例,女1例,年龄40～57岁,病程2～5个月,BSA:60%～90%,伴有黏膜损害者1例,嗜酸性粒细胞增多者3例。对其中3例患者进行IgE检测,均高于正常值。4例均进行疱病抗体检测,所有患者BP180均高,其中3例BP230高。合并高尿酸血症、高脂血症1例,糖尿病1例,透明细胞性肾癌伴骨转移1例。患者入院时一般情况及皮疹情况见表1,图1。

图1 4例患者治疗前皮损(4a、4b、4c、4d分别依次为患者1、2、3、4)表现为弥漫性红斑、水疱、血疱、糜烂

表1 4例患者入院时一般情况

2.2 治疗情况 4例患者入院前或入院后均系统应用糖皮质激素治疗,用量相当于泼尼松0.75～1.40 mg/kg·d,其中2例联合静脉注射人免疫球蛋白(IVIg),2例联合米诺环素胶囊难以控制症状。所有患者加用度普利尤单抗注射液后病情控制。度普利尤单抗首剂600 mg皮下注射,随后每两周300 mg进行皮下注射。病情控制后逐渐减少糖皮质激素用量,糖皮质激素用量≤30 mg/d且能完全控制(无新发皮疹,无瘙痒等症状)时,依据病情及患者意愿继续或停用度普利尤单抗,度普利尤单抗疗程2～6个月不等。

2.2.1 患者1治疗情况 男,57岁。入院初给予甲泼尼龙60 mg/d联合米诺环素胶囊100 mg每天2次及IVIg 0.4 g/kg·d静点5 d,瘙痒及水疱难以控制。治疗第17天给予度普利尤单抗600 mg皮下注射,2天后无新发皮疹,瘙痒缓解,6天后嗜酸性粒细胞降至正常。使用度普利尤单抗治疗4 d后,甲泼尼龙减8 mg。此后糖皮质激素逐渐减量,随访至第3个月,患者甲泼尼龙减至24 mg/d,停用度普利尤单抗。随访患者至第6个月,甲泼尼龙减为12 mg/d。第9个月因病情反复,口服甲泼尼龙12 mg/d皮疹未完全控制,重新加用度普利尤单抗治疗仍能有效控制病情。

2.2.2 患者2治疗情况 女,40岁。入院给予甲泼尼龙48 mg/d联合米诺环素胶囊100 mg每日2次治疗4天,瘙痒剧烈难以缓解,新发皮疹较多。入院第5天给予度普利尤单抗600 mg皮下注射,3天后瘙痒明显缓解,9天后嗜酸性粒细胞恢复正常。度普利尤使用10天后,甲泼尼龙减为44 mg/d,皮疹完全缓解(图2)。此后糖皮质激素逐渐减量。度普利尤单抗治疗2个月时,甲泼尼龙减为28 mg/d。此时,因诊断卡式肺孢子菌肺炎建议停用度普利尤单抗。随访至第6个月因病情完全缓解,患者自行停药。第7个月病情反复,口服甲泼尼龙6 mg/d,再次配合度普利尤单抗仍控制较好。

图2 2a:患者2治疗前;2b:患者2治疗17天后

2.2.3 患者3治疗情况 男,47岁。入院前已不规律持续使用糖皮质激素1个月余,最大量为甲泼尼龙注射液120 mg/d,最小量为甲泼尼龙注射液40 mg/d。入院前静滴甲泼尼龙80 mg/d连续10天,仍有新发水疱,糜烂面难以愈合。入院后维持甲泼尼龙80 mg/d,给予度普利尤单抗600 mg皮下注射,次日无新发水疱,3天后瘙痒缓解,嗜酸性粒细胞降至正常,无新发水疱,糜烂面愈合。度普利尤单抗使用4天后,甲泼尼龙减为68 mg/d。此后每2周给予度普利尤单抗300 mg,糖皮质激素逐渐减量。现随访至第4个月,口服甲泼尼龙减为24 mg/d配合度普利尤单抗控制较好。

2.2.4 患者4治疗情况 男,53岁。该患者正在使用帕博利珠单抗治疗肿瘤,考虑该药有诱发BP的可能,故停用该药。给予甲泼尼龙48 mg/d、IVIg 0.35 g/kg·d静滴5天后,联合度普利尤单抗注射液。治疗10天后无新发皮疹,14 d后甲泼尼龙减4 mg。现随访至第3个月,口服甲泼尼龙24 mg/d配合度普利尤单抗控制较好。

3 讨论

BP的发病机制是针对基底膜带半桥粒成分的BP180和BP230蛋白产生自身抗体。BP180 NC16A结构域的P2(492-506 aa:VRKLKARVDE LERIR)和P5(501-515 aa:ELERIRRSILPYGDS)表位肽刺激BP患者的CD4+T细胞活化、IL-4表达和B细胞自身抗体的产生［4］。IgG型自身抗体与BP180-NC16A结构域结合,激活补体系统、促进肥大细胞脱颗粒、促进细胞因子和趋化因子的释放以及中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的募集,并促进BP180的内化和降解,导致真皮-表皮分离,出现水疱。除了BP180 NC16A IgG抗体外,BP患者随后产生针对BP180和BP230的其他表位的自身抗体,这种现象被称为表位扩散［5］。针对BP180的NC16A结构域的特异性IgE型抗体通过引发嗜酸性粒细胞和肥大细胞脱颗粒发挥致病作用,其滴度与疾病活动相关［6］。IgE亚型抗体通过IL-4和IL-13刺激与Th2细胞调节有关［6］。Th2相关细胞因子,包括IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、嗜酸性粒细胞趋化因子和单核细胞趋化蛋白4(MCP-4,也称为CCL-13),在病变性BP皮肤中过度表达,尤其是在疾病的早期［7］。Th2细胞被认为在BP中发挥双重作用:它们通过CD40-CD40L相互作用刺激B细胞的增殖和自身抗体的产生,并有助于嗜酸性粒细胞的募集和活化。嗜酸性粒细胞可能通过产生IL-4、IL-5和IL-13参与维持Th2型应答［6,7］。越来越多的证据表明Ⅱ型炎症相关的复杂免疫相互作用在BP中起关键作用。度普利尤单抗是一种全人源化的IgG4型单克隆抗体,可特异性结合IL-4Rα亚基,从而抑制IL-4和IL-13的信号转导,阻断由IL-4和IL-13介导的Ⅱ型炎症反应,在特应性皮炎的治疗中取得较好的效果［8］。Kaye等［9］在2018年首次报道度普利尤单抗成功治疗1例对泼尼松抵抗的BP老年患者。Abdat等［10］发表了第一个多中心病例系列:13例患者平均年龄为76.8岁,度普利尤单抗使用前BP的平均持续时间为28.8个月。92.3%的患者获得了疾病清除或满意的治疗效果。53.8%的患者实现了皮疹的完全清除。Zhang等［11］对24例中重度患者进行回顾性分析,所有患者都接受了甲泼尼龙(0.6 mg/kg·d)和硫唑嘌呤(2mg/kg·d)治疗,其中8例同时接受度普利尤单抗治疗。与传统组相比,度普利尤单抗治疗组在停止新发水疱时间、甲泼尼龙减少到最小剂量(0.08 mg/kg·d)的时间、甲泼尼龙的中位总量、硫唑嘌呤的中位总量均具有优势。赵柳琦等［12］报道了21例患者使用度普利尤单抗治疗BP的疗效分析。90.5%(19例)的患者在使用度普利尤单抗治疗2周内达到疾病完全或大部分控制,12例患者随访时间达到16周,均在治疗16周时仍可保持疾病完全控制。目前所有的报道均未见严重不良反应。对患有结核［13］及合并肿瘤［14］的BP患者亦有使用度普利尤单抗治疗成功的报道。本文中我们的患者具有皮疹面积大、瘙痒剧烈、嗜酸性粒细胞及血清IgE抗体高的特点,临床使用大剂量糖皮质激素仍难以控制,配合使用度普利尤单抗后,皮疹及瘙痒迅速控制,嗜酸性粒细胞恢复正常。依据2016版大疱性类天疱疮诊断和治疗的专家建议,水疱、大疱得到控制持续治疗2周后,糖皮质激素开始减量。糖皮质激素为1 mg/kg·d时,按10%递减,一般为每周减5 mg［15］。本文中的病例,在合并使用度普利尤单抗的情况下,水疱控制后糖皮质激素减量速度较快,基本在治疗3～4个月左右甲泼尼龙片减为24 mg/d或更低。本文患者2在治疗2个月左右出现了卡氏肺孢子菌肺炎,糖皮质激素使用与该类机会性感染相关,但度普利尤单抗是否加重了这一过程,既往文献中均未有相关报道。患者3为一肿瘤患者,使用帕博利珠单抗治疗肿瘤,该药通过与PD-1受体结合起到抗肿瘤作用。针对PD-1及其配体PD-L1的单克隆抗体常认为与诱发BP有关［16,17］。患者3使用度普利尤单抗治疗取得了较好的效果,但度普利尤单抗在肿瘤患者中长期使用的安全性仍需要更多临床数据来验证。

总之,就目前的报道看度普利尤单抗似乎是难治性、复杂性BP患者新的有效的选择,但在BP患者中如何规范使用度普利尤单抗,仍需随机多中心临床研究进行探索。