双重血浆分子吸附系统治疗肝衰竭患者应用甲磺酸萘莫司他与肝素抗凝有效性与安全性比较研究*

王新月,周 莉,董金玲,陈 煜

双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular absorption system, DPMAS)属于非生物型人工肝的一种。有效的抗凝是DPMAS顺利进行治疗的前提。在体外循环过程中,凝血异常并发症不仅增加治疗成本,而且显著降低治疗效果[1]。目前,肝素(heparin,HP)仍然是人工肝血液净化系统体外循环治疗过程中应用最为普遍的抗凝剂之一,但其抗凝活性依赖于抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ),并可能引起肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)的发生。因此,HP并非是完美的抗凝方案[2]。在临床实践中,发现肾脏替代治疗体外循环通路常采用甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesylate,NM)抗凝能明显减少出血等并发症的发生[3],但尚未见DPMAS治疗人群应用NM较HP抗凝是否具有优势的报道。本研究前瞻性分析我院应用HP与NM在DPMAS治疗过程中抗凝的疗效和安全性,为临床医生在进行人工肝体外循环治疗时合理地选择抗凝剂提供经验依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2022年4月～2023年3月首都医科大学附属北京佑安医院诊治的高胆红素血症患者49例,男性35例,女性14例;平均年龄为54±15岁。其中急性肝衰竭5例,亚急性肝衰竭4例,慢加急性肝衰竭29例,慢性肝衰竭1例和不足以诊断肝衰竭的高胆红素血症 [血清总胆红素(total bilirubin,TBIL)>10×正常值上限,凝血指标正常,未出现肝性脑病] 患者10例。病因包括乙型肝炎26例,药物性肝损伤12例,酒精性肝病3例,戊型肝炎3例,因失代偿期肝硬化行肝移植术后排斥反应4例,原发性胆汁性肝硬化1例。排除标准:存在活动性出血或弥漫性血管内凝血、血流动力学指标不稳定、严重感染。

1.2 仪器与耗材 使用DX-10型血液净化机、膜型血浆分离器(Plasmaflo-PE-08)、一次性使用血液灌流器HA330-Ⅱ和BR-350一次性血浆成分吸附器。

1.3 基础治疗与DPMAS治疗方法 患者及其家属签署知情同意书。常规给予内科治疗。采用深静脉置入双腔中心静脉导管,建立血管通路。每例患者均行2次DPMAS治疗,分别使用 NM或HP作为体外抗凝剂1次,两次治疗间隔时间为3～7 d。应用0.9%氯化钠注射液3000 ml,加入NM 50 mg(先用5%葡萄糖注射液10 ml溶解)或0.9%氯化钠注射液3000 mL,加入HP 12500 IU进行预冲管路。在治疗开始时,血流量从60～80 ml/min逐渐增加至120～160 ml/min,分浆比为20%～30%。DPMAS治疗持续2～3 h。

1.4 抗凝方案 在DPMAS治疗过程中,由机器的抗凝泵通过管路动脉壶持续泵入NM,依据治疗前24 h内凝血酶原时间活动度(PTA)水平确定给药剂量(表1)或由机器的抗凝泵通过管路动脉壶给予首剂HP并持续泵入,依据治疗前24 h内PTA水平确定基础首剂和基础维持剂量,再根据PLT计数水平确定额外首剂和额外维持剂量,通过计算基础首剂和额外首剂得出最终首剂,计算基础维持剂量和额外维持剂量,得出最终维持剂量(表2)[4]。在治疗过程中, 每10～20 min记录体外循环管路中的跨膜压、静脉压和动脉压。在灯光辅助照射下评估血浆分离器和静脉壶凝血情况。在治疗过程中,根据跨膜压、静脉压和动脉压以及体外循环管路、滤器、静脉壶凝血和机器报警情况,个体化调整NM或HP剂量,并记录。在治疗后24 h内,观察有无出血并发症的发生。根据常见出血部位和症状分为中心静脉置管处渗血、皮肤出血点、紫癜、口腔出血、鼻腔出血、消化道出血或其它部位出血等。将存在以下情况定义为抗凝不足:①在治疗过程中跨膜压、静脉压和动脉压在短时间内突然上升;②跨膜压、静脉压或动脉压高于起始数值30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);③治疗过程中机器频繁发生凝血报警,体外循环管路及滤器中血液颜色变深,滤器中有血液呈线状或血液分层或静脉壶中出现明显的血凝块。将出现以下情况定义为抗凝过量:①在DPMAS治疗结束时检测体外循环管路动脉端血标本,活化部分凝血活酶时间(APTT)>400 s;②治疗后24 h内,患者发生出血相关并发症。未出现上述抗凝不足或抗凝过量情况者,被定义为抗凝良好[4]。

表1 DPMAS治疗过程中NM给药方案

表2 DPMAS治疗过程中HP给药方案

1.5 实验室检测 常规检测凝血功能指标,包括APTT和凝血酶原时间(PT),计算PTA,和检测血生化指标。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 在入组的49例患者,共行98例次DPMAS治疗(在接受DPMAS治疗过程中,每例交叉应用不同的抗凝剂1次)。由于先后交叉进行,两组血清胆红素、PTA、PLT计数和白蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组DPMAS治疗抗凝效果比较 本研究发现NM组抗凝良好率显著优于HP抗凝(P<0.05,表3),HP组抗凝过量发生率显著高于NM组(P<0.05),而NM组抗凝不足发生率显著高于HP组(P<0.05);进一步比较NM组与HP组行DPMAS治疗血浆吸附量[分别为4500(4000,5000)ml 对4500(4500,5000)ml],差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组抗凝效果(%)比较

2.3 两组凝血功能指标比较 DPMAS治疗前,两组APTT和PTA差异无统计学意义(P>0.05);在DPMAS治疗后,NM组PTA显著高于HP组,而APTT显著短于HP组(P<0.05,表4);在DPMAS治疗后,NM组体外循环管路动脉端PTA与静脉端PTA的差值[1.8(0.0,3.0)对1.0(0.0,1.0)]及静脉端APTT与动脉端APTT差值[199.0(108.4,299.0) s 对0.0(0.0,30.2) s,P<0.05] 均显著大于HP组;治疗后24 h两组体外循环管路动脉端PTA和APTT水平差异无统计学意义[分别为(24.9±3.6)%对(25.1±3.6)%和 43.1(33.0,53.0)s 对 44.1(33.5,53.5)s,P>0.05]。

表4 两组治疗前后PTA和比较

2.4 两组DPMAS治疗前后肝功能指标变化比较 在DPMAS治疗后,两组血清肝功能指标和PLT计数均有显著变化(P<0.05),但两组之间差异无统计学意义(P>0.05,表5)。

表5 两组治疗前后血生化和血小板计数比较

2.5 两组DPMAS治疗过程中不良事件发生率比较 在本组98例次治疗过程中,97例次顺利完成治疗,仅1例HP组患者发生严重堵管,导致治疗中断。在治疗后24 h内,观察到HP组出现颈内静脉置管处渗血1例,经局部压迫止血后渗血停止,出现恶心2例,低血压27例,未出现HIT;NM组在治疗过程中出现跨膜压和静脉压短时间内上升或机器频繁发生凝血警报2例,给予盐水冲管、追加NM剂量等操作后,保证了治疗顺利完成。出现恶心2例,低血压12例。两组低血压发生率经配对x2检验和Kappa一致性检验提示Kappa=0.03,P=0.796,即一致性无统计学意义;HP组低血压发生率为53.0%,显著高于NM组的22.4% (麦克尼马尔McNemar检验P=0.004)。对于两组发生低血压患者经对症处理后血压均恢复稳定。所有患者治疗后24 h内均未发生消化道出血等严重出血并发症。

3 讨论

临床上,DPMAS在救治重症肝病患者方面的应用十分广泛,其不仅能够吸附胆红素,还能清除炎症介质,从而迅速改善黄疸症状,提高救治成功率,改善患者预后,在血浆紧缺情况下治疗重症肝病的重要方法[5]。循环血液与DPMAS管路异物表面接触使正常的生理止血功能转变为高凝状态,故良好的体外抗凝是DPMAS得以顺利进行的必要条件[1]。

人工肝治疗常用的体外抗凝剂包括HP、低分子肝素和枸橼酸等[6-8]。HP是目前DPMAS治疗常用的抗凝剂之一。HP能抑制级联反应中的多种因素,并与AT-Ⅲ结合,从而加速AT-Ⅲ灭活凝血因子。HP还可以促进内皮细胞对组织因子途径抑制物的释放,降低血黏度,增强肝素辅助因子Ⅱ对凝血酶的抑制作用[9]。HP价格便宜,给药方便,监测简单。但HP的抗凝活性依赖于AT-Ⅲ,不同人HP的药代动力学差异大,抗凝效果和持续时间与剂量的增加呈非线性相关[1]。 HP还可能会引起HIT,并增加危重症患者的出血风险,故在具有出血倾向的患者应用受到限制[10, 11]。严重肝病患者,尤其是部分肝衰竭患者具有出血倾向。本研究发现有 65% 例次出现治疗结束时APTT>400 s,说明应用HP抗凝进行DPMAS治疗可能存在使用过量、有出血风险的问题。因此,有必要寻找更理想的DPMAS体外抗凝剂。

NM是一种广谱强效的丝氨酸蛋白酶抑制剂,可强烈抑制激活的凝血因子,发挥非AT-Ⅲ所介导的抗凝作用。NM对血浆蛋白、凝血酶、XⅡa、Xa、激肽释放酶、补体因子(C1r,C1s)和胰蛋白酶均具有强效的抑制活性[12, 13]。此外,NM通过抑制活化的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa表达,直接抑制血小板的聚集[14, 15]。与HP抗凝比,NM抗凝可以明显减少出血风险,具有更好的生物利用度和更长的滤器使用寿命[12]。目前,NM在肾脏替代治疗领域的应用倍受关注,因其具有局部抗凝特性,对机体凝血功能无影响,对有出血风险的患者非常有利[16]。研究提示,NM抗凝出血并发症发生率更低,而滤器使用寿命与HP抗凝相当或更长[16, 17]。

目前,尚未见采用NM作为体外抗凝剂行DPMAS治疗的相关报道。本研究探索性地采用NM进行DPMAS治疗,结果提示有11例次治疗抗凝不足。NM组抗凝不足比例高于HP组,然而进一步比较两组患者行DPMAS治疗的血浆吸附量,差异无统计学意义,提示本研究用NM作为抗凝剂,抗凝不足患者治疗量未受到明显的影响。对于NM抗凝不足的情况,考虑:①可能与NM剂量偏小有关,有待后续继续探索其抗凝的最佳剂量;②抗凝不足的定义需要考量。本研究结果显示HP组抗凝过量比例显著高于NM组。DPMAS治疗后NM组APTT延长和PTA下降程度显著低于HP组,且DPMAS治疗后NM组静脉端与动脉端APTT差值大于HP组,提示NM具有局部抗凝的特点,在治疗过程中对人体凝血功能的影响小,出血风险小,安全性好。NM组低血压发生率较低,也说明NM的使用更加安全。