甘油三酯/葡萄糖指数预测非酒精性脂肪性肝病严重程度效能研究*

卢 蓉,李 慧,张 超,邵正健,罗大光

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤[1],是指在除外酒精和其他明确的肝损伤因素后出现5%及以上的肝细胞存在脂肪变性的肝病[2, 3],其疾病谱包括单纯性非酒精性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver disease,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis ,NASH)及其相关的肝硬化,甚至肝细胞癌[2-4]。由于经济的发展及生活方式的转变,NAFLD在全球的患病率急剧上升,已成为肝病最常见的原因[2-4]。在我国,NAFLD患病率已高达29.2%[5]。NAFLD及其相关的并发症对社会造成了巨大的健康和经济负担。与普通人群比,NAFLD患者罹患慢性肾脏疾病、结肠癌、乳腺癌等肝外恶性肿瘤的风险更高[2, 6, 7]。早期识别NAFLD高危患者并及时进行干预十分重要[2]。研究认为,IR是NAFLD的发病机制之一,并且是贯穿NAFLD发生发展过程的中心环节[1, 8-12]。检测IR的金标准是高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术,但该技术操作复杂、费用昂贵和耗时长等限制了其临床应用[13]。近年来,研究发现基于空腹甘油三酯(triglyceride,TG)和空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)计算得到的甘油三酯-葡萄糖(triglyceride glucose,TyG)指数能够很好地反映IR,并且简单易得,被认为是一种新的评估IR的有效替代指标[9, 14]。体质指数(body mass index,BMI)和丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)与NAFLD相关[15-17],血清ALT被认为与肝脏脂肪含量显著相关[18]。本研究旨在探讨应用TyG指数评估NAFLD的价值,为NAFLD的早期防治提供便捷的指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2020年1月～2022月12月湖南省人民医院健康管理中心体检者44913例,NAFLD的诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝病诊治指南(2018年更新版)》[1],经超声检查诊断。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)空腹血糖、血脂、腹部超声检查等资料完整。排除标准:(1)大量饮酒者(折合乙醇:男性>30 g/d,女性>20 g/d);(2)病毒性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌等其他肝病。本研究通过湖南省人民医院医学伦理委员会审核、批准。

1.2 资料获取 记录性别、年龄、病史、身高、体质量、血压,计算BMI。记录FPG、TG、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density cholesterol,HDL-C)、ALT。TyG指数= ln[TG(mg/dl)×FPG(mg/dl)/2],其中TG(1 mg/dl= 0.011 mmol/L),FPG(1 mg/dl= 0.056 mmol/L)[19]。BMI=体质量(kg)/身高(m2)。参照2019年《中国肥胖预防与控制蓝皮书》的标准,24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2为超重,BMI≥28 kg/m2为肥胖。使用美国雅培公司生产的C16000全自动生化仪检测血生化指标,使用美国雅培公司生产的试剂盒检测血清LDL-C和HDL-C,使用北京九强生物技术股份有限公司生产的试剂盒检测血清FPG、TC、TG、ALT。使用美国GE公司生产的LOGIQ E10s型彩色多普勒超声诊断仪检测脂肪肝。使用欧姆龙电子血压计测量收缩压和舒张压。

2 结果

2.1 NAFLD组与非NAFLD组一般资料的比较 本研究纳入了44913例受试者,男性25653例,女性19260例;其中NAFLD患者15901例(35.4%);NAFLD组年龄、BMI、收缩压、舒张压、血清TG、LDL-C、TC、FPG、ALT和TyG指数均显著高于非NAFLD组,NAFLD组血清HDL-C水平显著低于非NAFLD组,差异有统计学意义(P<0.001,表1)。

表1 两组一般资料比较

2.2 不同BMI的NAFLD人群一般资料比较 在体质量正常、超重和肥胖的NAFLD组,收缩压、舒张压、血清TG、ALT和TyG指数逐渐升高,而年龄、血清HDL-C水平逐渐降低,三组之间差异有统计学意义(P<0.05,表2);正常组与超重组和肥胖组相比FPG无显著差异(P>0.05,表2),肥胖组FPG显著大于超重组,差异有统计学意义(P<0.05,表2),而三组之间血清LDL-C和TC水平无统计学差异(P>0.05,表2)。

表2 不同BMI的NAFLD人群一般资料比较

2.3 影响NAFLD发生的Logistic回归分析 单因素和多因素Logistic回归分析显示年龄、BMI、舒张压、TG、FPG、TyG指数和ALT水平升高,而血清HDL-C水平降低是NAFLD发病的独立危险因素(P<0.05,表3)。

表3 Logistic回归分析影响NAFLD的因素

2.4 TyG指数及TyG指数联合BMI和ALT预测NAFLD的ROC曲线分析 绘制TyG指数预测NAFLD的ROC曲线,其AUC为0.814[95%CI(0.810,0.817),P<0.001],其最佳截断点为8.67,约登指数为0.47,预测NAFLD的敏感性和特异性分别为76.1%和71.4%;联合应用TyG指数、BMI和血清ALT水平三个指标进行ROC曲线分析,评估对NAFLD的预测价值,结果其AUC为0.899[95%CI(0.896,0.901),P<0.001,图1]。

图1 TyG指数及TyG指数-BMI-ALT联合预测NAFLD的ROC曲线

3 讨论

随着在全球范围内代谢综合征和肥胖患病率不断上升,NAFLD的患病率也逐年增高。据最近的文献报道,全球NAFLD总患病率高达29.8%,已成为肝病最常见的病因[2, 4]。在我国,NAFLD患病率也急剧上升,从2001年的23.8%增高到了2018年的32.9%,已取代乙型病毒性肝炎成为我国慢性肝病的主要原因[2,5,20]。本研究人群NAFLD的检出率为35.4%,高于我国目前的患病率[2,5,20],可能与本研究所选人群生活方式有关。本研究的研究对象大部分为企事业单位工作人员,平时上班时久坐少动。此外,当地人群饮食习惯可能也是一个因素。

相比于NAFL,更让人担忧的是进展性肝炎和肝纤维化导致的肝脏相关或非肝脏相关原因的并发症及死亡[2,12,21]。研究表明,进展性肝纤维化不仅导致心血管事件的发生率和死亡率增加,也是目前多个国家肝移植的主要原因[2,12,21]。NAFLD已成为一个重大的健康和经济负担,显著影响了人们的生活质量[2,6,7]。NAFLD是一种受相关环境因素和遗传易感性影响的复杂性疾病,从单纯性脂肪变性到纤维化,是一个动态变化的过程。早期的单纯性脂肪变性和脂肪性肝炎经早诊断、早治疗多可逆转。因此,早期识别NAFLD高危患者并及时进行干预是预防NAFLD并减轻疾病负担最重要的方法之一[2]。肝活检仍然是诊断NAFLD的金标准,但为有创性操作,限制了其临床使用[2]。因此,寻找无创、简便、有效的预测指标是目前急需解决的问题[2]。本研究发现,在NAFLD组,年龄、BMI、收缩压、舒张压、TG、LDL-C、TC、FPG、ALT、TyG指数均显著高于非NAFLD组,而血清HDL-C水平显著低于非NAFLD组,提示以上指标改变可能与NAFLD的发生发展有关,提示以上指标在NAFLD的发生发展过程中发挥了作用。因此,本研究进一步探讨以上指标与NAFLD之间的关系。

同时,有研究表明肥胖是NAFLD的重要危险因素,减轻体质量能够显著改善甚至逆转NAFLD的发展[10,16,17]。BMI是目前评估肥胖应用最广泛的指标,并且被认为是NAFLD发病最有用的预测指标。此外,NAFLD的严重程度与BMI呈显著正相关[15]。因此,我们将NAFLD患者以不同BMI分组后发现,随着BMI的增加,NAFLD患者的收缩压、舒张压、血清TG、ALT和TyG指数逐渐增高,而血清HDL-C水平逐渐降低,提示TyG指数及以上指标在NAFLD患者与BMI增加有关,可能与NAFLD的病情进展相关,但仍需进一步研究。接着,我们以NAFLD为因变量,将以上指标进行Logistic回归分析,结果显示年龄、BMI、舒张压、TG、TyG指数、FPG、ALT的增高和HDL-C降低是NAFLD发病的独立危险因素,其中TyG指数的危险性最大。TyG指数是由空腹TG与FPG计算得来的数学模型,被认为能够很好地反映IR[9,14]。既往的研究发现TyG指数与钳夹试验的相关性优于HOMA稳态模型评估IR(HOMA-IR),被认为是一种新的能反映IR的有效替代指标[9,14]。TyG指数简单易得,费用低廉,值得用于临床并推广至大型临床研究和流行病学调查研究。此外,近年来国内外已有一些研究表明TyG指数作为新的胰岛素抵抗替代指标对NAFLD起到预测价值[12,19]。但既往TyG指数与NAFLD之间的研究不多且样本量相对较少,因此结合既往研究,本研究进一步探讨TyG指数对于NAFLD的预测价值。

本研究最后进行ROC曲线分析,发现TyG指数对于NAFLD有较好的预测价值,以TyG指数=8.67为截断点预测NAFLD的发生,其敏感性和特异性可达76.1%和71.4%。国内有研究对8059名体检者研究TyG指数对NAFLD的预测价值或对10761名成年体检人员进行TyG指数与传统指标ALT对 NAFLD的预测价值的比较研究结果类似,其截断点分别为8.6和8.5。既往大量研究表明肥胖是NAFLD的重要危险因素,减轻体质量能够显著改善甚至逆转NAFLD的发展[10,16,17,22]。BMI是目前评估肥胖应用最广泛的指标,并且被认为是NAFLD发病最有用的预测指标[15]。血清ALT是传统的肝脏损伤标志物,被认为与肝脏脂肪含量显著相关,可作为肝脏脂肪的标志物[18]。因此,为进一步提高NALFD的诊断效能,本研究联合TyG指数-BMI-ALT进行ROC曲线分析,其AUC为0.899,预测价值更高。既往研究多关注于TyG指数与心血管疾病和糖尿病等代谢性疾病之间的关系,TyG指数与NAFLD的研究不多,且样本量相对较小。本研究采用更大样本量人群探讨TyG指数与NAFLD之间的关系及其对NAFLD的预测价值,并联合BMI和ALT对NAFLD进行预测,明确了TyG指数对NAFLD的预测价值,并提高了NAFLD的诊断效能。

本研究尚存在一些局限性:首先,本研究为横断面研究,缺乏随访,难以明确因果关系;其次,本研究的研究对象主要为长沙市企事业单位的体检人群,对其他地区及职业的覆盖面不够广泛,对NAFLD的患病情况分析可能会受到研究对象工作、生活习惯的影响;此外,本研究采用超声对NAFLD进行诊断,由于超声对轻度脂肪肝检测的敏感性较低[1],有可能会漏掉一些早期NAFLD的患者,并且无法进一步识别NAFLD的病理学分型。因此,在今后研究中需进一步扩大受试者人群,开展多中心研究加以证实,并且采用队列研究进一步证实其研究价值。

综上所述,TyG指数是NAFLD的独立危险因素,对于NAFLD具有较好的预测价值,与BMI和ALT联合检测预测价值更高。由于TyG指数具有经济实用、计算简易的特点,有助于门诊及基层医院对NAFLD的早期识别。当TyG指数大于8.67时,需警惕NAFLD的发生。无论是否存在代谢异常,都应加强生活方式的干预,控制饮食、适当运动等,以预防NAFLD的发生,减轻疾病负担。