1例西妥昔单抗致痤疮样皮疹合并输液港感染的临床报告

蔡珩玉,郭泓延,王世宝

(吉林大学中日联谊医院 肿瘤血液科,吉林 长春130033)

结直肠癌(CRC)是临床上最常见的消化道恶性肿瘤之一[1]。西妥昔单抗属于表皮生长因子受体抑制剂的单克隆抗体,当前国内结直肠癌诊疗指南[2]推荐西妥昔单抗联合化疗为野生型转移性结直肠癌患者的一线治疗方案,治疗效果显著,可以明显延长患者的疾病无进展生存期和总生存期[3]。然而临床治疗中,西妥昔单抗最常见的不良反应之一为皮肤毒性反应,表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥、裂伤和感染等[4]。研究表明,西妥昔单抗的皮疹发生率约为60%～80%,3级以上皮疹发生率达5%～20%[5]。本文报道1例患者行输液港植入术后,应用西妥昔单抗联合化疗1周期出现3级痤疮样皮疹,累及输液港座,经局部及全身用药治疗,仍未控制感染,最终拔除输液港,现报道如下。

1 临床资料

患者,64岁,男性。2年前无明显诱因出现间断腹泻伴排便习惯改变,腹泻以稀水样便为主,伴鲜血便,量少,遂于外院行肠镜检查,取活检行病理检查提示直肠中分化腺癌,行腹腔镜下直肠癌根治术,术后病理:直肠中分化腺癌,部分为黏液腺癌,侵及肌层外结缔组织,肿瘤体积6.0 cm×4.5 cm×1.0 cm,脉管可见癌浸润,神经未明确癌浸润,两切缘及环周切缘未见癌,伴部分肠坏死,局部坏疽、穿孔。肠周淋巴结可见癌转移(1/11)癌结节1枚,分送淋巴结未见癌转移(0/4):232组(0/1),242组(0/2),252组(0/2),253组(0/0)。pTNM:T3N1b。免疫组化结果:Ki-67(+70%),MLH1(+90%),MSH6(+90%)P53(+80%),术后好转后出院,期间未给予治疗。术后2个月接受造瘘口还纳术。术后22个月因“小便发红”于外院就诊,腹部CT示:左侧髂窝区、腹主动脉、右侧髂血管多发结节,考虑转移所致,右侧髂血管旁病变累及输尿管,继发右肾及输尿管积水,下段输尿管腔内密度增高。现患者为求进一步治疗来吉林大学中日联谊医院肿瘤血液科就诊,以“直肠癌术后”收入院,予以2周期【奥沙利铂+卡培他滨】方案化疗。

患者除上述既往史外,否认高血压、冠心病等既往史及药物食物过敏史。入院查体:体温36.8℃,脉搏80次/分,呼吸18次/分,血压120/70 mmHg,皮肤巩膜无黄染,无贫血貌,双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音,心率80次/分,律齐,各瓣膜区未闻及杂音,腹部稍膨隆,无明显压痛、反跳痛及肌紧张,肝脾肋下未触及,移动性浊音阴性,无双下肢凹陷型水肿。入院诊断:(1)直肠恶性肿瘤;(2)直肠癌根治术后复发、cT4N2MX IV期、 腹主动脉旁淋巴结转移。

患者入院后予以复查腹部CT示:前列腺钙化灶,左侧下腹部大网膜区、腹膜后多发病变,考虑转移瘤可能性大,伴右侧输尿管侵犯,右中腹部局部肠管、直肠局部术后改变。患者当前诊断明确,与患者协商后,予以更改方案为【西妥昔单抗+奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙】行靶向+化疗,西妥昔单抗:起始剂量400 mg/m2,滴注时间120 min,之后每周给药1次250 mg/m2,滴注60 min,最大滴注速度不超过5 mL/min,每周给药1次,4次为1个疗程,预计完成6～8个疗程,若出现疾病进展则停止使用;奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙:奥沙利铂85 mg/m2,静脉滴注2 h,d1;亚叶酸钙200 mg/m2,静脉滴注2 h,d1d2;氟尿嘧啶600 mg/m2,持续泵入48 h,d1d2,21d为一个周期,平均治疗6个周期。西妥昔单抗在化疗前使用,间隔时间超过1 h。入院后第二日(2022-06-04)即行输液港植入术,植入过程顺利。入院后第三日(2022-06-05)给予既定方案靶向+化疗,同时予以抗过敏、止吐、抑酸、保肝、免疫治疗及中药抗肿瘤治疗,密切观察治疗过程中的不良反应。2022-06-12西妥昔单抗、2022-06-19西妥昔单抗、2022-06-26西妥昔单抗+化疗。2022-07-03患者再次入院行西妥昔单抗治疗时头面部、颈部及胸部已出现少许暗红色痤疮样皮疹,告知患者为西妥昔单抗使用时产生的反应,予以莫匹罗星软膏外用,后患者出院。2022-07-10入院时上述情况加重,查体:头皮、颈部、前胸及背部可见大片红疹,不同部位程度不一,局部粉刺、圆顶状丘疹,严重为炎性丘疹,结节或红包,部分聚集呈囊性结节,部分可见脓疱疹,分布不均匀,部分触之疼痛,总体皮疹面积约为体表面积的20%～30%。输液港处皮肤可见痤疮聚集,表面可见少许脓性分泌物。予以输液港周围消毒换药,每天加用口服盐酸米诺环素100 mg,继续莫匹罗星外用。后继续予以西妥昔单抗静脉输注,2 h后患者出现寒战,测体温38.7℃,当时予以暂停所有静脉输液,急查血常规+血培养,询问病史患者无近期感染表现,考虑可能存在输液港处感染,当时予以拔除输液港,并选取输液港处痤疮部位表面分泌物送检,可见金黄色葡萄球菌,血检查:WBC 16.38×109/L,N 83.23%,培养得到革兰氏阳性球菌。当前诊断:(1)直肠恶性肿瘤;(2)直肠癌根治术后复发、 cT4N2MX IV期、 腹主动脉旁淋巴结转移;(3)菌血症;(4)痤疮。采取暂停一次西妥昔单抗注射,重新置入外周静脉穿刺中心静脉导管(PICC),头孢他啶(2 g/250 mLNS bid)+左氧氟沙星(0.4 g/250 mLNS bid)静脉滴注,继续口服盐酸米诺环素100mg qd+莫匹罗星外用治疗。2022-07-12日患者体温恢复正常,暗红色痤疮开始消退,脓疱疹开始结痂。2022-07-13停用抗生素,暗红色痤疮较前明显减少,大部分痤疮颜色变淡,逐渐消退,予以出院。出院后继续予以口服头孢克洛250 mg tid po,盐酸米诺环素50 mg qd po。2022-07-20再次入院时未见明显痤疮,继续完成西妥昔单抗+化疗。

2 讨论

植入式静脉输液港是一种可植入皮下长期留置在体内的静脉输液装置,通过无损伤针穿刺注射实现各种药物的输注、补充液体、营养支持治疗、输血和血标本采集等,尤其适用于需要长期、反复静脉输液治疗的恶性肿瘤化疗病人[6]。由于其维护方便,活动限制度低,可提升患者自我形象,近年来受到医护人员及患者的认可。结直肠癌病人化疗周期长,药物刺激性强,用药前需选择中心静脉通路,输液港以其独特的优势在临床应用中越来越广。胸壁输液港港体一般埋于胸大肌浅筋膜层,囊袋部位选择平坦、不易受到挤压且避免接受放疗、肿瘤侵犯的皮肤区域。浅筋膜内含浅动脉、皮下静脉、皮神经、淋巴管及脂肪等,有些局部还可有乳腺和皮肌[7-8]。浅筋膜对位于它深部的肌血管和神经有一定的保护作用,其中的脂肪组织有隔热和储存能量的作用。

表皮生长因子受体(EGFR)是一种受体酪氨酸蛋白激酶,广泛分布在许多正常和恶性上皮细胞中,其过度表达和自我激活可能与许多肿瘤的发生发展有关[9]。西妥昔单抗可通过对EGF受体结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用,阻断细胞内信号转导途径,从而抑制癌细胞的增殖,诱导癌细胞的凋亡,减少血管内皮生长因子的产生[10-11]。EGFR在表皮基底部表达,能刺激表皮生长,EGFR受到抑制时会直接影响角蛋白细胞生长、迁移,最终导致炎性细胞聚集,出现皮疹、皮肤瘙痒等皮肤毒性反应[12]。痤疮多分布于面部、躯干部、上肢等部位,可在用药后数天至数周内出现[13]。按照美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE)4.0版[14]中关于皮疹的分级标准,出现3级皮疹时应予以暂停1次西妥昔单抗,根据药敏试验结果予以相应抗生素口服,局部外用莫匹罗星。

此病例在置港前静脉评估、实验室检查结果均符合置入条件。置港过程顺利,导管前端位置为第三前肋上缘。前期治疗顺利,首次发现患者头面、颈部、背部出现暗红色痤疮时,数量较少,仅予以输液港处换药及莫匹罗星软膏外用。2022-07-10患者再次入院,复查CT未见明显肿瘤进展倾向,当前治疗初步有效,但患者原区域痤疮症状明显加重,输液港处可见痤疮聚集,告知患者CT复查结果及痤疮产生原因后,患者表示希望继续原方案治疗,用药完成后2 h患者出现明显的寒战,血化验指标提示存在明显感染迹象,抗生素静脉滴注的同时拔除输液港,口服米诺环素抗痤疮治疗,患者情况好转后继续原方案化疗。

尽管输液港的方式给肿瘤患者带来方便,但在诊疗过程中未考虑到西妥昔单抗引起的痤疮问题导致患者出现输液港感染,同时患者在开始出现痤疮时即存在抓挠现象,此种情况也可能加重输液港的移位及感染暴露。在首次观察到患者出现痤疮时(2020-07-03),距离患者首次使用西妥昔单抗已过去1月,故未予以足够的重视,最终导致患者在出院后情况加重。

综上所述,对于输液港方式静脉滴注西妥昔单抗的肿瘤患者,应考虑到痤疮及脓疱疹可能通过表皮途径导致输液港感染,由于输液港的重要性,对于此类患者应在首次使用西妥昔单抗时即予以预防性口服用药,无论是输液港或PICC,均存在通过痤疮途径导致细菌入血可能。同时嘱患者避免抓挠,改善生活习惯,出现身体异样时应及时与医务人员沟通。