颅内动脉瘤的预防性筛查

王睿 廖可立 陈贵军 余舟 罗永川 黄颂 张国乐 刘畅

颅内动脉瘤（intracranial aneurysm，IA）是一种常见的脑血管疾病。IA 分为未破裂颅内动脉瘤（unruptured intracranial aneurysm，UIA）和 破 裂 颅内动脉瘤。在普通人群中，IA 的患病率为2%～3%，其发病年龄多在50 岁左右，并且以女性居多[1-2]。IA 起病隐匿，一旦破裂，致残率、死亡率较高，死亡率可高达50%[3]，因此IA 早期筛查、早期发现及预防性临床干预极其重要。IA 诊断金标准是数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），但DSA 有创且有相关并发症，不能作为简便的筛查工具。随着生物检测、影像学、介入等技术发展，针对IA 筛查有了进一步进展。筛查不仅可以发现IA，更能提前预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，ASAH），进而改善预后。每年IA 出现破裂的患者不足1%[4]，因此没必要在人群中进行广泛筛查。目前认为，IA筛查需要结合其发病率、成本效益、社会因素等进行综合决策。对进行筛查的人应该详尽告知其优点和风险，以便他们能够衡量各种情况后做出更明确的决定。本综述从IA 筛查的高危人群、筛查风险和频率、筛查方法及预防性临床干预等方面进行描述。

1 筛查的高危群体

1.1 家族性IA

1.1.1 至少有一个直系亲属患有UIA/ASAH 者 高达40%的患者受遗传因素影响，而其余患者患病可能和基因与环境相互作用有关[5]。有研究显示家族性IA 破裂的风险比非家族性IA 约高17 倍[6]，因此有IA/ASAH 家族史的患者是可能从筛查和预防IA 破裂治疗中受益的最大群体。对于有2 个以上一级亲属患病者来说，终身出现ASAH 的风险可能大于20%，对上述人群进行筛查时，初次筛查发现UIA 的概率约为10%，间隔5 年后筛查，概率为5%～7%[7]。目前家族性动脉瘤破裂的年龄和破裂时肿瘤的大小并没有明确的参考值。虽然有研究表明家族性动脉瘤患者出现破裂时的年龄比非家族性动脉瘤要小，但被筛查出患有IA 患者的年龄不能用来区分IA 破裂的风险高低，并且家族成员中破裂的IA 大小不能用于指导家族性UIA 管理[3]。家族性动脉瘤筛查时发现UIA 的高概率及ASAH 的高风险都表明，有2 个以上一级亲属患病者是进行筛查的高风险人群。

对于只有1 个一级亲属患有ASAH 者群是否纳入筛查对象目前没有统一标准，但有研究显示只有1 个一级亲属患有ASAH 的人群发生ASAH 终身风险为3%～4%[8]。对于这些人进行筛查具有成本效益，有利于预防动脉瘤破裂，延长患者高质量的生活时间。

1.1.2 常染色体显性遗传多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD） ADPKD是一种常染色体显性遗传性疾病。多囊蛋白1（polycystic kidney protein，PKD）和PKD2 基因突变在ADPKD 患者IA 形成过程中至关重要。PKD1、PKD2 表达减少或缺失导致一氧化氮水平降低，使血管结构和功能异常，从而促进IA 形成。在ADPKD 患者中IA 的患病率为12.4%，并且患病率随年龄增加而增加，60 岁以上患者的发病率高达23.3%[9]。有IA/ASAH 家族史的ADPKD 患者中UIA的患病率更高[10]。有研究发现患有ADPKD 合并IA的相对危险度比有家族性动脉瘤的患者还高[11]。高达6%的ADPKD 患者可能死于ASAH[4]。与没有ADPKD 患者相比，ADPKD 患者发生ASAH 的年龄较小，女性居多，更容易合并较小的动脉瘤，并且多位于大脑中动脉、前交通动脉。

1.2 罕见的遗传性结缔组织疾病

Ehlers-Danlos 综合征（EDS）的病因是COL3A1基因突变引起IV 型胶原蛋白缺乏。各种形式的EDS 都可以合并IA，其中Ⅳ型最容易发生IA 破裂。EDS 合并IA 常见的部位是颈动脉第4 段，破裂常发生于颈内动脉海绵窦瘘，而不是ASAH。Marfan综合征是FBN1 基因突变所致。合并IA 多位于颈内动脉海绵窦段，该部位不容易破裂，常因动脉瘤巨大产生占位效应而引起临床症状。Loeys-Dietz 综合征（LDS）通过转化生长因子β 基因突变导致的严重血管缺陷，极易发生动脉瘤破裂出血或夹层。虽然这些疾病比较罕见，并发UIA 的患者更少，但这些结缔组织病由于基因突变导致颅内弹性动脉血管壁变薄弱，从而促进IA 形成，并且容易导致其破裂。因此也有一些专家表示可以对EDS Ⅳ型、Loeys-Dietz 综合征等进行筛查[12-13]。目前缺乏一致的筛查指南，通常根据患者的具体情况来决定。虽然还有一些遗传性疾病与IA 有关，如弹性假黄色瘤、遗传性出血性毛细血管扩张症，但发生率太低，并未太多研究证明这些疾病合并IA 的患病率高于普通人群，所以不建议纳入筛查人群。

1.3 其他的潜在高危人群

多项研究表明，患者年龄、性别、吸烟、高血压等因素也与IA 形成有关。并且有阳性家族史合并吸烟或高血压的患者占所有ASAH 患者的30%[1，3，14-15]。因此，目前建议35 岁以上的吸烟者或高血压患者也应进行筛查。

2 筛查的风险和频率

对高危人群进行UIA 预防性筛查的目的是在UIA 破裂之前进行预防性治疗，从而增加筛查对象的优质生活年限，并且可以提高患者的治疗效果，改善预后。尽管筛查有较多益处，同时也有风险。对进行筛查者应该详尽告知其优点和风险，以便他们能够衡量自身情况后做出更明确的决定。对于有严重合并症或并发症的患者风险太高，获得的成本效益低，所以不建议进行筛查。筛查前需要让患者仔细了解筛查的缺点：（1）筛查时发现UIA 的概率和获得收益不一致，甚至为零；（2）存在在筛查中发现的UIA，进行预防性治疗时发生并发症的风险；（3）发现小的UIA 时仍太小而无法治疗的风险，必须通过定期随访来跟踪可能的增长；（4）可能发现其他疾病及相关的风险；（5）筛查期间可能引起患者焦虑、抑郁等心理问题；（6）通过反复筛查和对确定的UIA 进行预防性治疗后也并非能预防所有的ASAH 发生。最后由患者自己决定是否接受筛查，并且建议所有的病人停止吸烟并定期监测血压。

对于筛查的年龄、频率、持续时间仍没有统一的结论。有研究显示，对于家族性IA（≥2 个受影响的一级亲属）在20～80 岁每5～7 年筛查1 次[16]。而对于只有1 个一级亲属患有ASAH 者，在每10 年1 个节段中，每2 年筛查1 次的效益优于每5 年筛查一次[17]。对ADPKD 患者进行UIA 的预防性筛查是有成本效益的，并且通常建议对30 岁以上的ADPKD 患者进行筛查，每5 年1 次[18]。总之，所有患者进行筛查的频率越高越能增加健康效益，但费用越也高。对于家族性动脉瘤（≥1 个受影响的一级亲属或有遗传性疾病）或没有家族史但≥35 岁吸烟者或高血压患者，根据目前的数据，我们建议每5 年筛查一次获得的成本效益较高。如果筛查对象在筛查中发现了UIA，其孩子也应该接受筛查。

3 筛查的方法

3.1 影像学检查

近年来，随着神经影像学技术的不断发展，IA的检出率逐渐提高。虽然DSA 检查是诊断IA 的金标准，但这种检查具有侵入性、可引起血管痉挛、损伤血管内膜导致出血风险、有辐射等特点导致不能作为常用筛查工具[19-20]。筛查中尽量选用无创成像技术，如CT 血管成像（CT angiography，CTA）、MR 血管成像（MR angiography，MRA）等可用于IA 的筛查和随访。

颅脑多普勒超声（power Doppler ultrasonography，PD-US）可以测量颅内管腔血流量，还可在整个心动周期观察IA 瘤壁的改变，但由于颅骨结构会限制隔声窗、分辨率容易受影响等缺点，不能将PD-US 作为IA 的常规筛查工具。对于直径＞3 mm的动脉瘤，MRA 检查可作为筛查IA 的主要方法，与CTA 相比，其优点是不需要注射造影剂，也没有电离辐射，肾功能不全或有辐射暴露风险的患者可首选MRA 进行筛查。三维时间飞越法磁共振血管成像（3D-TOF-MRA）技术是用于诊断颅内血管病变的新技术。3D-TOF-MRA 不仅数据准确可靠，并且在描述IA 形态、显示瘤颈的宽度和血管的直径等方面较好[21]。但是MRI 也有一定局限性，如噪音大、成像时可引起多种伪影，从而导致搏动IA 的体积定量不准等[22]。如果有MRA 的禁忌证，可以用CTA 代替。CTA 检查对IA 诊断的特异度、敏感度和准确性均非常高。四维CT 血管成像（4D-CTA）能够在短时间和高分辨率状态下观察IA，并对其血流动力学进行评估，为选择IA 的治疗时机和方式提供参考信息[23]。并且4D-CTA 运用动态容积扫描模式，在一定程度上弥补普通CTA 在时间和分辨率上的缺陷，因此4D-CTA 较普通CTA 更安全、可靠、有更高的诊断价值。但对于＜3 mm 动脉瘤，MRA 和CTA 检查不能代替DSA，临床上并不推荐单纯以MRA 和CTA 检查结果作为IA 治疗决策的依据。

3.2 突变的基因

IA 发病机制的分子基础仍是未知的，所以目前缺乏临床验证的生物标志物来有效筛查IA 患者。目前有几种动脉瘤形成和破裂风险相关的基因，包括ADPKD 的PKD1、PKD2、EDS Ⅳ型的COL3A1、NF-1 的神经纤维蛋白、Marfan 综合征的FBN1、LDS 的TGFβ 基因均可作为UIA 的预测基因[24-27]。迄今为止对IA 形成的研究中已经确定的基因位点仍需要更大量的分析和研究。

4 预防性治疗或定期随访

筛查降低了ASAH 的风险，但不能完全排除这种风险。所以针对筛查时发现UIA 需要评估是否进行预防性治疗，并且需要根据患者个体情况制订具体治疗方案。迄今为止，对于UIA 需要进行预防性治疗和治疗方案的标准仍缺乏明确的指南。发现不能进行预防性治疗的UIA 需要定期随访，但随访的频率、内容和持续时间仍需进一步的指导。初次筛查发现UIA 后应每年1 次影像学检查随访或在观察到动脉瘤无显著变化且病情稳定时改为每2 年1 次影像学检查随访[4]。但若患者因年龄或相关合并症/并发症等因素导致IA 预防性临床干预的风险极大，则需考虑停止影像学检查随访[28]。

5 总结和展望

目前，将有阳性家族史或没有家族史但≥35 岁吸烟者或高血压患者确定为IA 筛查的对象，这些人明显可以从筛查中获益。在进行筛查之前，应该详尽告知患者筛查的利弊，使他们能做出更全面准确的决定。目前首选CTA 或MRA 检查进行随访，但是目前尚无研究证明最佳的检查。许多人接受了定期的筛查，却从未出现过动脉瘤或仍然出现ASAH。因此目前在高危人群中进行筛查获得的健康效益、成本效益是不确定的，此外，筛查的频率、持续时间也没有统一，这些问题都有待更多的研究进一步明确。目前针对UIA 的预防性治疗风险较大，这也降低了筛查的益处。如果有新的治疗来降低UIA 破裂的风险，可能从筛查中获益的人群会大大增加。