枸橼酸咖啡因联合肺表面活性物质治疗早产儿呼吸暂停的效果及对肺功能的影响

徐斐 肖静

作为早产儿常见病—呼吸暂停，具有较高的发病率，严重可危及早产儿生命安全。呼吸暂停是指患儿呼吸停止≥20 s，或暂停时间＜20 s 但心率过缓，患儿临床表现出呼吸困难、气促、发绀等低氧血症。临床认为导致该病原因与患儿肺表面缺少活性物质有关，且该病可影响患儿脑血流动力学，导致患儿脑部暂时性缺氧，影响患儿脑神经发育[1]。临床治疗新生儿呼吸暂停以药物、通气治疗为主。肺表面活性物质可提高肺顺应性，降低肺泡表面张力，促进氧合，改善通气。但常规气管插管-肺表面活性物质-拔管技术包含气管插管、注入肺表面活性物质、拔管后进行无创通气，会损伤患儿气道黏膜，且给药时正压通气会加重肺组织损伤。微创注入肺表面活性物质技术使用细管代替常规气管插管，微创注入肺表面活性物质，通过自主呼吸，实现肺表面活性物质的弥散和分布，降低风险，安全性较高[2]。枸橼酸咖啡因是一种中枢神经兴奋剂，生物利用度较高，能够穿透脑屏障，减少机械通气时间，可促进神经发育[3]。临床对微创肺表面活性物质给药方式联合枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停研究较少，为此，本文旨在探究微创肺表面活性物质给药联合枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停效果，为临床提供最佳治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年3 月—2023 年3 月上饶市立医院收治的呼吸暂停早产儿94 例。纳入标准：（1）符合呼吸暂停诊断标准[4-5]。（2）呼吸暂停反复发作。（3）未进行气管插管治疗。（4）早产胎龄30～36 周。排除标准：（1）其他疾病导致的呼吸衰竭。（2）遗传性代谢病。（3）宫内感染。（4）先天性呼吸道畸形。按照随机数字表法将其分为对照组及观察组，各47 例。监护人均签署知情同意书。经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

对照组接受枸橼酸咖啡因注射液[生产厂家：华润双鹤利民药业（济南）有限公司，批准文号：国药准字H20203034，规格：1 mL∶20 mg]治疗，初始剂量20 mg/kg，静脉滴注，滴注时间30 min，24 h 后实施5 mg/kg 维持剂量，用药方式每24 小时静脉滴注一次，滴注10 min。治疗7 d。观察组联合微创肺表面活性物质给药治疗，枸橼酸咖啡因与上述用法一致。微创肺表面活性物质治疗方式：给予患儿经鼻持续气道正压通气，由喉镜辅助，充分暴露声门，置入一次性使用呼吸道用吸引导管，深度（cm）=体重（kg）+6。使用置管手将吸引管有效固定，移除喉镜，使用注射器将注射用牛肺表面活性剂（生产厂家：华润双鹤药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20052128，规格：70 mg）连接吸引导管，剂量100 mg/kg，1 min 内将其注入气管内，完成后拔除吸引导管。治疗7 d。

1.3 观察指标

（1）临床指标。记录两组临床指标改善时间，包括呼吸暂停发作次数（治疗7 d 内）、机械通气时间、吸氧时间。（2）血气指标。治疗前后采集两组新生儿静脉血2 mL，使用血气分析仪检测两组pH、血氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）、血氧饱和度（SaO2）。（3）肺功能指标。治疗前后，使用肺功能仪测定两组潮气量（TV）、每分钟通气量（MV）、达峰时间比、达峰容积比。（4）相关细胞因子指标。治疗前后采集两组新生儿静脉血2 mL，使用ELISA 法检测两组血清铁蛋白（SF）、Clara 细胞分泌蛋白16（CC16）、骨形态发生蛋白-7（BMP-7）、β-内啡肽（β-EP）。（5）氧化应激指标。治疗前后采集两组新生儿静脉血2 mL，使用ELISA 法检测两组超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）、一氧化氮（NO）。

1.4 统计学处理

运用SPSS 26.0 软件处理数据，计数资料用率（%）表示，比较用χ2检验；计量资料用（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

对照组男24 例，女23 例；胎龄31～36 周，平均（33.19±0.26）周；分娩方式：剖宫产31 例，顺产16 例；出生体重：1 717.12～2 400.86 g，平均（1 998.76±23.09）g。观察组男23 例，女24 例；胎龄30～35 周，平均（33.21±0.27）周；分娩方式：剖宫产30 例，顺产17 例；出生体重：1 745.19～2 409.13 g，平均（1 988.81±23.13）g。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组临床指标改善时间比较

观察组呼吸暂停发作次数少于对照组，观察组机械通气时间、吸氧时间均短于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床指标改善时间比较（±s）

表1 两组临床指标改善时间比较（±s）

吸氧时间（d）观察组（n=47） 3.11±0.21 5.01±0.75 6.01±0.80对照组（n=47） 6.49±0.33 7.89±0.86 9.58±0.95 t 值 59.241 17.303 19.706 P 值 0.000 0.000 0.000组别 呼吸暂停发作次数（次）机械通气时间（d）

2.3 两组血气指标比较

治疗前，两组pH、PaO2、PaCO2、SaO2水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组pH、PaO2、SaO2水平较治疗前均升高，且观察组pH、PaO2、SaO2均高于对照组，两组PaCO2水平较治疗前均降低，且观察组PaCO2低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血气指标比较（±s）

表2 两组血气指标比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）SaO2（%）pH治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=47） 44.12±0.91 72.18±1.26* 49.57±1.22 37.03±1.03* 84.46±0.49 98.94±0.69* 7.08±0.06 7.41±0.09*对照组（n=47） 44.18±0.95 66.87±1.15* 49.61±1.29 41.59±1.57* 84.50±0.51 92.56±0.71* 7.09±0.07 7.32±0.11*t 值 0.313 21.340 0.154 16.649 0.388 44.179 0.744 4.341 P 值 0.755 0.000 0.878 0.000 0.699 0.000 0.459 0.000

2.4 两组肺功能指标比较

治疗前，两组TV、MV、达峰时间比、达峰容积比比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组TV、MV 较治疗前均降低，且观察组均低于对照组；达峰时间比、达峰容积比较治疗前均升高，且观察组均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组肺功能指标比较（±s）

表3 两组肺功能指标比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 TV（mL/kg）MV[L/（min·kg）]达峰时间比（%）达峰容积比（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=47） 9.12±0.17 7.17±0.10* 0.68±0.08 0.45±0.05* 21.61±1.92 38.49±2.16* 23.75±2.01 38.97±3.65*对照组（n=47） 9.16±0.19 8.59±0.15* 0.70±0.09 0.60±0.06* 21.67±1.93 31.02±2.04* 23.81±2.04 32.56±3.21*t 值 1.076 54.000 1.139 13.167 0.151 17.237 0.144 9.041 P 值 0.285 0.000 0.258 0.000 0.880 0.000 0.886 0.000

2.5 两组相关细胞因子指标比较

治疗前，两组SF、CC16、BMP-7、β-EP 对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组SF、CC16、BMP-7、β-EP 较治疗前均降低，且观察组SF、CC16、BMP-7、β-EP 均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组相关细胞因子水平比较（±s）

表4 两组相关细胞因子水平比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 SF（μg/L）CC16（mg/L）BMP-7（ng/mL）β-EP（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=47） 178.12±44.16 102.36±39.03* 55.87±2.01 18.12±1.59* 48.19±2.75 39.15±2.44* 315.48±23.49 125.15±10.14对照组（n=47） 178.90±44.21 160.49±40.61* 55.91±2.05 26.95±1.73* 48.23±2.81 44.58±2.63* 315.81±23.57 217.02±13.55 t 值 0.086 0.075 0.096 25.763 0.070 10.376 0.068 37.215 P 值 0.932 0.000 0.924 0.000 0.944 0.000 0.946 0.000

2.6 两组氧化应激指标比较

治疗前，两组SOD、MDA、GSH、NO 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组MDA、NO 较治疗前均降低、SOD、GSH 较治疗前均升高，且观察组MDA、NO 均低于对照组，SOD、GSH 均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组氧化应激指标比较（±s）

表5 两组氧化应激指标比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 MDA（μmol/L）NO（μmol/L）SOD（U/L）GSH（U/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=47） 8.16±1.12 5.56±1.01* 28.15±8.76 15.06±5.47* 54.18±5.70 97.01±7.01 10.01±1.67 18.78±2.01*对照组（n=47） 8.25±1.14 6.97±1.97* 28.29±8.81 18.58±5.97* 54.56±5.78 70.24±6.14 10.06±1.71 14.07±1.92*t 值 0.343 4.366 0.077 2.980 0.321 19.694 0.143 11.617 P 值 0.732 0.000 0.939 0.004 0.749 0.000 0.886 0.000

3 讨论

呼吸暂停是导致早产儿死亡的主要原因之一，有研究指出，患儿出现反复呼吸暂停可致脑组织损伤，影响患儿神经发育[6]。另有研究显示，胎龄越小患儿呼吸暂停发生率越高[7]。临床治疗早产儿呼吸暂停主要以辅助通气、药物治疗、吸氧等为主。枸橼酸咖啡因是治疗呼吸暂停一线药物，可阻断腺苷受体，进而刺激呼吸中枢，提升二氧化碳敏感性，加快呼吸频率，改善呼吸暂停[8]。枸橼酸咖啡作用机制与茶碱类药物相似，但该药物血药浓度较广，呼吸兴奋度更强。有研究显示，枸橼酸咖啡因可增强膈肌收缩性，改善膈肌疲劳，提升膈肌收缩力[9]。微创肺表面活性物质是一种侵入性较小的给药方式，在无创通气辅助下，经吸引导管将肺表面活性物质输注进气管，具有创伤小、肺组织并发症发生率低的优势，被国内外广泛应用[10-11]。本文结果显示，观察组呼吸暂停发作次数少于对照组、机械通气时间、吸氧时间均短于对照组；说明枸橼酸咖啡因联合肺表面活性物质治疗早产儿呼吸暂停效果显著，可快速改善患儿呼吸暂停症状。

通过对人体血液进行血气分析可了解呼吸功能、酸碱平衡，并可体现肺部换气功能[11]。PaO2、PaCO2、SaO2、pH 是 临 床 常 用 评 价 指 标。其 中PaO2、PaCO2能够体现吸入气体的氧分压、外呼吸功能状态[12]。SaO2是呼吸循环的重要生理参数，其可作为评价肺氧合能力和血红蛋白携氧能力的指标。本文结果显示，观察组pH、PaO2、SaO2均高于对照组，PaCO2低于对照组。说明枸橼酸咖啡因联合肺表面活性物质可改善呼吸暂停患儿血气指标，提升治疗效果。其原因可能在于联合治疗可加速呼吸暂停患儿二氧化碳排出，提升SaO2，改善呼吸和肺部换气功能，可预防二氧化碳潴留损伤患儿神经系统。

呼吸暂停患儿的神经系统和呼吸系统均处于抑制状态，并对二氧化碳的刺激反应降低。因发生呼吸暂停患儿多为早产儿，其肺部未发育完善，导致肺表面活性物质产生和释放不足，致使肺顺应性较差[13-14]。本文结果显示，观察组TV、MV 均低于对照组,达峰时间比、达峰容积比均高于对照组。说明枸橼酸咖啡因联合肺表面活性物质可改善呼吸暂停患儿肺功能。其原因可能在于联合治疗通过刺激呼吸中枢，阻断腺苷受体，提升呼吸肌功能，降低肺部阻力，提升肺顺应性，提高治疗效果。

SF 是一种急性期蛋白，通过内皮细胞和干细胞合成，存在于储铁蛋白复合物中，可修复组织，并有免疫抑制功能，可促进铁代谢。有研究显示，SF表达量可作为评价肺损伤敏感性指标，其水平越高肺损伤越严重[15]。CC16 是通过终末端支气管和细支气管分娩的特异性蛋白，可抑制细胞膜磷脂酶A2活性，抑制花生四烯酸释放，从而抑制脂质类介质，发挥抗炎作用。有研究显示，呼吸暂停患儿CC16表达量异常升高，且血管内皮和肺泡上皮完整性受损[16]。因此，临床将CC16 作为评价血管内皮和肺泡完整性的敏感性指标。BMP-7 是一种细胞间质因子，能够提升气道高反应性，促使呼吸道平滑肌痉挛[17]。β-EP 通过下丘脑垂体分泌，其指标可体现神经系统应激损伤程度，其表达量与神经损伤程度呈正比例关系。本文结果显示，治疗后，观察组SF、CC16、BMP-7、β-EP 均低于对照组；说明枸橼酸咖啡因联合肺表面活性物质可降低SF、CC16、BMP-7 水平，促进神经功能发育。其原因可能在于联合治疗可有效刺激呼吸中枢，改善呼吸抑制，增加通气量，提升呼吸肌收缩力，促使脑组织获得充足供血、供氧，降低对神经系统的刺激。

有研究显示，氧化应激参与新生儿呼吸暂停疾病发生和进展[18]。在患儿出现呼吸暂停后，机体产生活性氧，机体在处于氧化应激状态下，可致使肺血管内皮细胞、肺泡上皮细胞受损后凋亡。在机体受到炎症刺激下，会导致肺毛细血管通透性增加，引发肺水肿，进而肺表面活性物质减少，促使肺泡功能萎陷，促使气体交换受限，进一步导致免疫功能降低[19-20]。本文结果显示，观察组MDA、NO 均低于对照组、SOD、GSH 均高于对照组；说明枸橼酸咖啡因联合肺表面活性物质可提升呼吸暂停患儿抗氧化能力。其原因在于联合治疗通过改善临床症状，诱导HSP70 水平上升，抵抗应激损伤，保护机体脏器功能[21-22]。

综上所述，早产儿呼吸暂停采用枸橼酸咖啡因联合肺表面活性物质治疗，效果显著，可改善患儿血气指标，提升肺功能，降低SF 及CC16、BMP-7水平，提升抗氧化能力，促进神经功能发育。