脑小血管病所致认知障碍的中西医研究进展 *

范雪静 王兴臣

（1.山东中医药大学中医学院，山东 济南 250355；2.山东中医药大学第二附属医院神经内科，山东 济南 250001）

脑小血管病（Cerebral small vessel disease，CSVD）是脑内小血管病变所导致的一组临床、认知、影像、病理表现的综合征［1］。随着人口老龄化，脑小血管病发病率大大增加，其对认知功能损害最为常见，严重影响着老年人的生活质量。因此全面认识CSVD，对于预防和诊断CSVD 认知障碍尤为重要。文章主要从其发病机制、临床特点、治疗方法方面进行综述。

1 西医研究进展

1.1 病因CSVD 最常见的病因是小动脉硬化。除小动脉硬化外，还包括血管淀粉样病变、遗传性小血管病变、炎症及免疫介导小血管病变、静脉胶原病、其他小血管病变。目前认为，年龄、高血压是CSVD 最主要的危险因素。CSVD 发病率与年龄呈正相关，80 岁以上的老年人，几乎100%存在皮质下脑白质病变。脑及其功能是高血压及异常血压波动的早期靶点，Klarenbeek 等［2］发现血压水平与磁共振成像CSVD 总体呈正相关，即血压越高，对脑部损害越大，加速认知损害。血压变异性是独立于高血压病以外的CSVD 危险因素。此外，高同型半胱氨酸血症（HCY）、高脂血症（HLP）、糖尿病（DM）、炎症、尿酸、吸烟、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等均被认为是CSVD致认知障碍的危险因素［3］。

1.2 发病机制CSVD 致认知障碍机制目前尚无定论，主要观点是CSVD 破坏皮层-皮层或皮层-皮层下关键位置白质传导纤维，特别是对额叶-皮质下环路的破坏，导致有效信息传输的中断从而影响认知功能［4］。血管危险因素或遗传因素导致血管内皮功能障碍，血管内皮细胞是血脑屏障的核心组成部分，血管内皮功能障碍导致血脑屏障破坏，通透性增加，液体、蛋白质及其他血浆成分泄漏到血管周围组织，增加间质液体，使小动脉壁增厚和变硬、激活炎症级联反应、促进β样淀粉沉积等，导致管腔狭窄、闭塞，微循环障碍，脑组织缺血缺氧［5，6］。并且脑白质主要供血来自大脑软脑膜穿支动脉以及大脑前、中、后动脉的穿支动脉终末端，因二者小血管间缺乏吻合，更容易导致低灌注的发生。上述病理改变会导致少突胶质细胞减少、髓鞘轴突弥漫性损伤，白质传导纤维结构破坏引起认知障碍的发生［7］。

1.3 临床特点CSVD 所致认知障碍主要表现为执行力、注意力、信息处理速度减退，记忆功能受累相对较轻。其各型影像学表现均与认知损害相关。在有症状的小血管疾病中，腔隙是预测其信息处理速度和执行功能受损的独立因素，损害程度与腔隙的总负荷及部位相关，特别位于丘脑前内侧与前额叶皮质相联系部位［8］。大量证据表明，脑白质高信号（White matter hyperintensity，WMHs）与认知损害有很强相关性，主要表现在记忆力、执行力、注意力及社会认知方面，并且存在剂量-效应关系［9］。Zeng 等［10］研究发现，从Fazekas 评分3 分开始，参与者的认知功能开始出现明显损害，尤其在情景记忆和工作记忆方面明显，评分越高认知损害程度越大。在位置分布上，相较于深部WMHs，脑室周围WMHs与领域特异性较差的认知表现更加密切［11］。脑微出血（Cerebral microbleeds，CMBs）标志着血管弥漫性损害以及神经退行性损伤［12］。与CMBs 相关的认知损害主要体现在执行功能、整体认知减退等方面［13］。同样认知损害症状及程度也因数量及分布部位的不同而表现出差异，位于脑叶区的微出血与执行、记忆、信息加工能力下降相关，其他部位CMBs主要与信息加工、运动速度下降相关［14］。扩大的血管周围间隙（Enlarged perivascular space，EPVS）是CSVD 标志性特征之一，一项大型队列研究［15］发现直径超过3 mm的EPVS与老年人认知衰退及痴呆进展相关联，认知障碍主要体现在信息处理速度上，尤其是位于基底节区的EPVS，且信息处理下降速度与数量多少成正相关。大量实验研究［16，17］同样证实了基底节区EPVS与认知功能障碍之间的相关性。

1.4 临床治疗目前对于CSVD 缺乏特异治疗手段，主要从防控危险因素方面进行干预。高血压是CSVD最重要的独立危险因素，正常稳定的血压可以延缓血管性认知障碍的进展。另外控制血脂、血糖、同型半胱氨酸（HCY），使其维持在正常范围。在改善认知方面，药物干预主要参照血管性痴呆用药，缺乏大样本临床研究，多采用胆碱酯酶（CHE）抑制剂、N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）拮抗剂、钙离子拮抗剂（CCB）等。CSVD可能通过阻断胆碱能神经纤维皮质投射导致胆碱能系统受累，CHE 抑制剂多奈哌齐、加兰他敏等能够通过补偿减少的胆碱能神经传递起作用，但临床显效轻微［18］。脑保护剂尼莫地平作为CCB 之一，能够自由通过血脑屏障，调节血管张力改善脑灌注，对抗缺血损伤，同时能够调节神经元细胞内钙离子浓度从而改善脑细胞功能［19］。近来发现，他汀类药物不仅能够降低患者血脂指标、抑制血管炎性因子水平，还能通过增加抗衰老蛋白表达等途径改善认知［20］。侯华［21］观察40 例CSVD 认知障碍患者使用丁苯酞治疗前后简易精神状态量表（MMSE）评分、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分、血流速度、脑血流量、平均通过时间。与对照组常规治疗相比，丁苯酞能够改善认知功能，扩大病灶区域脑血流量。

非药物治疗方面，杨杰华等［22］发现高压氧联合重复经颅磁刺激能够增强大脑皮层兴奋性，促进并维持脑内神经递质释放，改善CSVD 患者躯体症状及认知功能。除此之外，建议CSVD 患者改善生活方式，戒烟限酒，合理饮食，加强体育运动等。

2 中医研究进展

2.1 病因病机古籍中没有对CSVD 认知障碍的系统描述，根据其临床表现，大多将其归于“健忘”“痴呆”范畴。CSVD所致认知障碍多发于老年人，久病、年老体衰致肾精亏虚、髓海不足而神机失养，加七情内伤、饮食偏嗜等外因导致中焦脾胃损伤，脾虚运化失职，气机转枢不利而生痰瘀，阻滞脑络而神明不利，发为此病。病机方面多围绕“虚、痰、瘀”三个方面辨证分析。

2.1.1 肾精亏虚神明失养是致病基础脑为髓海，具有意识思维功能，脑的正常功能依赖于肾精充足、髓海充盈。年过半百，肾精亏虚无以充养脑髓，神机失用则发为健忘痴呆，正如《医林改错·脑髓说》云：“高年无记性者，脑髓渐空”。

2.1.2 脾虚痰浊上蒙清窍是重要致病因素《黄帝内经》曰：“血气者，人之神，不可不谨养”“故神者，水谷之精气也”，脑髓不仅依赖肾精充养，亦需要气血濡养，脾为后天之本，气血生化之源，脾主散精，七情内伤、饮食偏嗜等伤及脾气，脑髓失于濡养，意识思维等功能不能正常发挥。并且脾为气机升降枢纽，脾虚转枢无力，三焦水道失于通调，水饮停聚凝痰，痰随气升，上蒙清窍，遂发为病。明代方隅提出：“痰涎迷惑，遇事遗忘，名曰健忘”。陈士铎在《石室秘录》提到：“痰势最盛，呆气最深”，并指出祛痰乃治呆奇法，都提示着痰浊是呆病的重要致病因素。

2.1.3 瘀血阻窍脑络失养是致病关键《灵枢·营卫生会》谓：“血者，神气也”，血是神的主要物质基础。《血证论》云：“凡心有瘀血，亦令健忘”。一者脾气损伤，气血推动无力，血运不畅而致瘀，且脾主统血功能失调，血溢脉外，阻滞脑络，脑络失养而神明失用。二者瘀阻脑络，脑气与脏气不接，脑髓失于气血、肾精的充盈濡养而出现反应迟钝、记忆力、注意力下降等表现。

综上所述，CSVD 所致认知障碍病机多为虚实两种，虚证多为脾肾亏虚、髓海失养，实证多为痰蒙清窍、瘀血阻络，大多虚实夹杂，治疗上结合个体分清主次进行辨证施治。

2.2 中医治疗

2.2.1 辨证论治CSVD 病机大多虚实夹杂，虚责之脾肾、气血，实责之痰浊、瘀血，分别给予益气养血、补肾益髓、健运脾胃、化痰通络、活血逐瘀等治疗。曹冰倩等［23］通过整合数据发现血管性痴呆的病机为脾肾亏虚、痰瘀搏结，使用补益脾肾、豁痰化瘀开窍中药能够通过多方位调控其相关的信号传导通路和基因靶点改善认知。虢周科教授认为CSVD 致认知障碍是在肾精亏虚、精血内耗的基础上，痰瘀胶着阻滞脑窍，久而脑髓失于濡养导致，治疗上自拟脑髓康方补肾填髓、祛痰化瘀，在临床和动物实验中取得成效［24］。张子明认为，本病肝肾亏虚者少，而痰瘀浊毒阻滞经络贯穿本病始终，治疗上应当以涤痰活血通络为首要原则［25］。杨楠教授认为脑部小血管相当于络脉，络脉受邪，气血推动无力致瘀，瘀阻脑络，神明受损而发病，治疗当以活血化瘀为首要，兼以祛痰补虚，其运用化瘀通络汤，明显改善了CSVD 患者的执行功能［26］。霍清萍教授认为CSVD 病机以肾精亏虚为本，血脉瘀阻为标，根据“补肾益髓，化瘀通络”治则创立稳消Ⅲ号方，收效甚佳［27］。综上，大多数医家认为本病总的发病机制是脾肾虚衰、痰瘀阻络，治疗上辨清虚实主次及病情动态变化灵活用药。

2.2.2 中西医结合治疗目前，对于CSVD的西医治疗缺乏针对性，结合中医辨证论治特点及中药多靶点治疗优势，能够有效提高治疗效果。陈怡然等［28］通过对92 例CSVD认知障碍患者的随机对照试验以探讨脑康颗粒联合西医常规治疗CSVD认知障碍的效果，结果显示联合治疗与单纯西医常规治疗比较，能够提高脑血流灌注，增加血清前列环素（PGI2）、脑源性神经营养因子（BDNF）、血管内皮生长因子（VEGF）水平，减少同型半胱氨酸（HCY）、血浆超敏C 反应蛋白（hs-CRP）水平，明显改善患者MMSE评分，总有效率为93.48%。张现伟等［29］通过临床试验观察六味地黄丸联合丁苯酞胶囊治疗CSVD伴非痴呆型血管性认知障碍的效果及预后，发现患者用药后MMSE、MoCA评分均有提高，P300潜伏期较用药前缩短，且6个月后随访时治疗组评分仍明显高于对照组，认为六味地黄丸联合丁苯酞胶囊能有效改善患者认知功能。马春潮等［30］纳入CSVD认知障碍患者80例，随机分为联合治疗组与单药治疗组（联合治疗组给予养血清脑颗粒及多奈哌齐，单药治疗组给予多奈哌齐），通过对照研究发现，养血清脑颗粒联合多奈哌齐两药协同，不仅能有效改善认知功能障碍，延缓其向血管性痴呆转化，还能有效提高生活能力，且安全性良好。

2.2.3 针刺治疗针刺治疗历史悠久，具有简便易行、无不良作用的优点。郜风清等［31］通过临床随机对照研究发现，针灸治疗联合通脉益智胶囊能够降低内皮素及HCY 水平，纠正血栓烷A2（TXA2）、PGI2 系统失衡，对改善CSVD认知障碍有积极作用。刘慧慧等［32］在西医基础治疗上加用电针针刺风池穴、供血穴，能够有效改善CSVD认知障碍，且随着时间增加优势更明显。

3 小结

对于CSVD 认知功能障碍，西医治疗主要是控制血管危险因素、参考血管性认知功能障碍药物来改善认知，具有一定的效果。发病机制上，血管内皮细胞功能障碍可能是主要切入点，但需要大样本临床及实验数据研究。中医认为CSVD 认知功能障碍病机不外乎“虚、痰、瘀”，主要与脾肾相关，治法主要采取益肾健脾、祛痰化瘀等。单纯西医治疗往往效果不明显，结合中医辨证施治、中药多靶点的特点，中西医结合治疗往往会得到意想不到的效果。