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冠状动脉内应用不同剂量重组人尿激酶原的疗效及安全性

2023-11-15刘琪蔡新勇詹宇亮黄笑刘松涛邹鹏涛陈淮钢罗睿邵靓洪浪

中国介入心脏病学杂志 2023年9期
关键词:尿激酶原生理盐水溶栓

刘琪 蔡新勇 詹宇亮 黄笑 刘松涛 邹鹏涛 陈淮钢 罗睿 邵靓 洪浪

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)为冠状动脉不稳定斑块破裂、糜烂及内皮损伤基础上继发血栓形成导致冠状动脉急性、持续及完全闭塞。因此及时恢复冠状动脉及微循环灌注是病情转归及预后的关键。急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)是STEMI患者指南推荐的早期再灌注治疗方法[1]。然而,急诊PCI术后的再灌注损伤,尤其微循环功能障碍(coronary microvascular dysfunction,CMD)是STEMI患者术后亟待解决的一个问题。即使急诊PCI开通了梗死相关动脉,仍有一半以上的患者术后存在CMD[2-3],且术后CMD与STEMI患者术后的不良预后及住院率相关[2,4]。相较于血栓抽吸[5]、延迟支架置入[6]等,冠状动脉内给药[7-8]是一个更好的选择。重组人尿激酶原就是其中之一。既往研究已表明了重组人尿激酶原可显著改善PCI术中心肌灌注及长期预后,然而目前研究中冠状动脉内应用重组人尿激酶原剂量未统一,且重组人尿激酶原的溶栓效果呈剂量依赖性[9]。因此,本研究旨在探讨冠状动脉内应用重组人尿激酶原的最佳剂量。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为两中心、前瞻性、随机、安慰剂对照、单盲试验。目前试验包括2018年5月至2022年10月在江西省人民医院和宜春市人民医院诊断的急性STEMI患者。纳入标准:伴有胸痛症状、心电图示ST段抬高,经临床诊断行急诊PCI的STEMI患者,并签署该项研究的知情同意书且经江西省人民医院和宜春市人民医院审批(伦理编号:2018050)。排除标准:(1)溶栓治疗后急诊PCI;(2)年龄<18岁,需紧急行冠状动脉旁路移植术者;(3)仅行急诊冠状动脉造影者;(4)操作前心肌梗死溶栓治疗试验(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流分级Ⅲ级;(5)存在使用溶栓治疗禁忌证包括活动性出血、近6个月内的颅内出血及缺血性脑卒中史;(6)近6个月内有重大手术或创伤史,合并严重肝肾功能异常者;(7)无知情同意书。

1.2 试验分组

入院后,所有患者采用不透明信封进行随机化分组,按照2 : 1 : 1的比例分为生理盐水组、10 mg重组人尿激酶原组、20 mg重组人尿激酶原组。随机化中心根据SAS 9.3软件生成的随机数表(SAS Institute,Cary,NC,USA)制作含有试验组信息的不透明密封信封。研究者根据信封中的信息给每个参与者分配合适剂量的研究药物(10 mg重组人尿激酶原、20 mg重组人尿激酶原或生理盐水)。患者对于分组并不知情。

1.3 介入方法

术前常规应用负荷剂量双联抗血小板药物(阿司匹林300 mg,氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg),根据国内外STEMI患者急诊PCI指南完成冠状动脉血运重建术,术中在球囊扩张后通过刺破球囊给药,是否需置入支架开通梗死相关动脉由术者决定。根据冠状动脉造影下评估的血栓负荷,手术医师决定术中是否使用替罗非班、扩血管药及血栓抽吸。PCI术后标准药物治疗为阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、β受体阻滞剂、他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。以30帧/s的速度记录血管造影。由江西省人民医院和宜春市人民医院心内科的数据审查人员测量TIMI血流分级。

1.4 观察指标

主要临床终点为梗死相关动脉的术后90 min的心电图导联ST段回落率(ST-segment resolution,STR);次要临床终点包括术后校正的TIMI血流计数帧数(corrected TIMI frame count,CTFC)、术后TIMI血流分级、术后30 d主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)、急性心力衰竭发作、死亡。安全性评价为围术期出血事件发生率,以TIMI出血分级标准评估。

STR:以术后90 min梗死相关动脉STR作为衡量指标,STR=(术前ST段抬高值–术后ST段残余抬高值)/术前ST段抬高值。STR≥70%完全回落代表心肌灌注水平完全恢复;30%≤STR<70%部分回落代表心肌灌注水平部分恢复;STR<30%不回落代表心肌灌注水平无恢复。CTFC包括第一帧和最后帧的定义,根据Gibson等[10]描述的方法确定。左前降支帧数除以1.7,以纠正其较长的长度。术后MACE包括:心原性死亡、非致死性心肌梗死、脑血管事件、靶血管重建术、需药物或器械辅助治疗的急性心力衰竭发作、室壁瘤、血管破裂、严重心律失常。门球(door-to-balloon,D-to-B)时间定义为从进入医院大门到PCI介入球囊扩张(导丝通过)的时间。靶血管重建术被定义为缺血驱动的梗死相关动脉的PCI或冠状动脉旁路移植术。术后出血分级根据TIMI出血标准定义。

1.5 统计学分析

所有数据均采用SPSS 27.0统计软件进行分析。使用K-S方法对计量资料进行正态性评价,正态计量资料使用(±s)表示,非正态计量资料使用[M(Q1,Q3)]表示,计数资料使用[例(%)]表示。计量资料组间比较采用单因素方差分析或非参数秩和检验方法,组内手术前后采用配对样本t检验;计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法;等级资料组间使用非参数秩和检验。冠状动脉内应用重组人尿激酶原与术后STR的关系用Logistic回归模型分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者基线资料比较

共纳入420例行急诊PCI的STEMI患者,按照2︰1︰1分组[41例患者被排除在研究之外(梗死相关动脉操作前TIMI血流分级Ⅲ级37例;仅行急诊冠状动脉造影4例)],最终共纳入379例,分别生理盐水组201例,术中使用10 mg重组人尿激酶原组99例,术中使用20 mg重组人尿激酶原组79例(图1)。男292例(77.0%),平均年龄(62.81±12.28)岁,平均缺血时间7.1(3.0,8.0)h。生理盐水组男性占比更多,且缺血时间长于20 mg重组人尿激酶原组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。3组患者在年龄、吸烟史、既往病史(高血压病、糖尿病、脑卒中、PCI史)、收缩压、舒张压、心率、Killip心功能分级、入院心功能等方面比较,差异均无统计学意义(均P>0.05,表1)。

表1 3 组患者资料特征比较Table 1 Comparison of data characteristics among three groups of patients

图1 患者纳排流程Figure 1 Patient admission and discharge process

2.2 3组患者手术特征比较

所有患者均经桡动脉路径,平均D-to-B时间为64 min,但20 mg重组人尿激酶原组时间明显长于10 mg重组人尿激酶原组及生理盐水组[71(52,99)min比55(42,68)min比58(42,72)min,P<0.001]。其中,重组人尿激酶原组较生理盐水组,术中血栓抽吸发生次数明显更多[30(38.0%)比24(24.2%)比18(9.0%),P<0.001],且术中使用了更多的扩血管药[36(45.6%)比45(45.5%)比57(28.4%),P=0.002]。而生理盐水组则发生了更多的支架置入(P=0.002),且支架枚数也较重组人尿激酶原组更多(P=0.012)。罪犯血管主要集中在左前降支(47.5%)和右冠状动脉(45.4%),约有88.7%的患者术前梗死相关动脉的TIMI血流分级为0级,3组患者在术中使用替罗非班、择期PCI等操作及操作前后TIMI血流分级比较,差异均无统计学意义(均P>0.05,表2)。

表2 3 组患者手术特征比较Table 2 Comparison of surgical characteristics among three groups of patients

2.3 疗效及安全性评价

3组患者术后90 min的STR≥70%发生率分别是31.0%、47.7%、57.1%(P=0.005);进行两两比较后,生理盐水组和10 mg重组人尿激酶原组、20 mg重组人尿激酶原组相比,STR≥70%发生率的差异均有统计学意义(P=0.010、P=0.002),且生理盐水组术后导联ST段不回落发生率高于20 mg重组人尿激酶原组(21.8%比7.1%,P=0.046)。 在短期心功能改善上,重组人尿激酶原组术后LVEF较生理盐水组高,重组人尿激酶原组手术前后LVEF改善也更显著,差异均有统计学意义(均P<0.05)。3组患者的术后CTFC、术后TIMI血流分级、MACE比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。在安全性事件上,20 mg重组人尿激酶原组发生了更多的出血事件,主要在轻微出血事件方面(P=0.002,表3~5)。

表3 3 组患者心功能和心肌灌注比较[M(Q1,Q3)]Table 3 Comparison of cardiac function and myocardial perfusion among three groups of patients[M(Q1,Q3)]

表4 3 组患者手术前后LVEF 比较[M(Q1,Q3)]Table 4 Comparison of LVEF before and after surgery among three groups of patients[M(Q1,Q3)]

表5 3 组患者终点事件和结局比较[例(%)]Table 5 Comparison of endpoint events and outcomes among three groups of patients[例(%)]

2.4 STR回归分析校正

使用多元Logistic回归分析建立模型分析冠状动脉内应用重组人尿激酶原对于术后STR的影响,并调整模型去除混杂因素的影响,表明术中冠状动脉内应用重组人尿激酶原可增加术后90 min导联ST段完全回落发生率,且尽管3组患者基线特征存在差异,但并不会影响术后STR的变化(表6)。

3 讨论

急诊PCI相关CMD定义为在接受急诊PCI的STEMI患者中,解除梗死相关动脉阻塞情况,使得血管再通,并排除大血管夹层、痉挛、内膜撕裂、急性支架内血栓形成、分支压闭等因素后,仍表现出不能以心外膜下冠状动脉病变解释的微血管阻力异常、心肌灌注受损及心肌缺血[11]。主要原因之一是斑块破裂后血栓形成是STEMI的基本病理生理机制[12],本身血栓负荷加上术中操作过程中的微血栓或斑块碎片随血流至远端微循环导致了CMD的发生[13]。

目前对于CMD的防治,主要在药物和非药物策略上。非药物策略包括血栓抽吸[5,14]、远端缺血适应[15]、延迟支架置入[16]、低温[17]等,但这些方法均存在争议。

自2005年第1项关于在STEMI直接PCI中使用血栓抽吸的随机对照试验[18]以来,早期研究均显示STEMI患者直接PCI时常规血栓抽吸能明显改善患者心肌灌注[19]。然而,近年发表的大规模TOTAL试验[20]和TASTE试验[21]却使血栓抽吸的安全性受到质疑。因此,对于STEMI患者行直接PCI,目前指南不推荐常规使用血栓抽吸,但在残余高血栓负荷时可考虑使用[1]。在本试验中,大约有19.0%的患者术中使用了血栓抽吸,且重组人尿激酶原组发生率显著高于生理盐水组。

其余非药物策略均有类似争议,冠状动脉内给药似乎是一个较好的选择[22-24]。相较于术前静脉全身溶栓,冠状动脉内溶栓能够精准有效地靶向溶解血管内血栓[25-26],且更加有助于血栓的抽吸[27]。与第一代溶栓药相比,重组人尿激酶原特异性更强,并且疗效显著优于第一代。与同为第二代溶栓药物阿替普酶相比,重组人尿激酶原的经济效应更高[28],近期一项研究甚至表明了重组人尿激酶原的非劣性甚至优势[29]。然而,因为重组人尿激酶原为线性药代动力学,溶栓效果呈现明显的剂量依赖性[9],冠状动脉内应用哪种剂量能够达到疗效与安全性的统一是一个关键问题。因此,在本研究中,对比了冠状动脉内应用不同剂量重组人尿激酶原和生理盐水对于术后心肌灌注的影响,旨在探讨冠状动脉内应用重组人尿激酶原的有效性及安全性,并进一步明确最佳剂量。

STR指术后90 min患者梗死相关动脉的ST段回落率。Rommel等[30]分析了763例STEMI患者PCI术后90 min的心电图及术后1周的心脏MR影像,表明术后90 min残存ST段抬高与术后心肌损伤、微血管阻塞及MACE显著相关。而在次年另一项相似的研究中,Reinstadler等[31]也发现了STR部分或未下降可表明术后的CMD和心肌损伤。因此,本研究将STR作为主要终点指标来衡量药物对于心肌微循环灌注的影响。在本研究中,重组人尿激酶原组的术后90 min导联ST段完全回落发生率更高,且20 mg重组人尿激酶原组导联ST段不回落发生率明显低于10 mg重组人尿激酶原组和生理盐水组。且尽管3组患者存在基线特征及术中处理的差异,通过建立Logistic回归模型,表明其他因素对于术后STR无显著影响。另外,本研究发现,重组人尿激酶原组术后短期心功能改善较生理盐水组更显著,且有更少的支架置入及支架枚数。在出血事件上,20 mg重组人尿激酶原组发生了更多的轻微出血事件,而生理盐水组和10 mg重组人尿激酶原组则在出血事件发生率方面差异无统计学意义,不管是轻微还是主要出血。这与2022年中国的一项血栓抽吸后冠状动脉内低剂量重组人尿激酶原治疗的随机对照试验[32]结果相似。

术后CTFC、峰值心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、峰值肌酸激酶同工酶MB型(creatine kinase-myocardial band isoenzyme,CK-MB)、术后TIMI血流分级、术后MACE发生率等在3组患者中差异均无统计学意义(均P>0.05)。这与既往研究不符[33]。这可能是随访时间不够长所致。然而,在这项荟萃分析中的5项随机对照试验研究中,4项研究的术后MACE发生率差异无统计学意义,随访时间从3个月到6个月不等。因此,这可能与重组人尿激酶原组有更重的血栓负荷有关。

结合既往研究结果[34-35]和目前指南共识[1],在开通罪犯血管时,若罪犯血管血栓负荷重或出现慢血流等情况时,手术医师会选择性给予血栓抽吸或冠状动脉内应用其他药物(如替罗非班、硝酸甘油、硝普纳等),这些变量术中无法控制。在本研究中,重组人尿激酶原组就使用了更多的血栓抽吸,以及冠状动脉内应用了更多的扩血管药物。其次,根据定义及血栓负荷严重程度分级,血栓负荷往往与闭塞血管直径及长度相关。一般闭塞血管越长、直径越大,则血栓负荷越重。本研究中,3组患者置入支架总长度差异无统计学意义,但重组人尿激酶原组患者有更大的最小支架直径。这些均从侧面反映了重组人尿激酶原组的高血栓负荷。20 mg重组人尿激酶原组D-to-B时间明显长于10 mg重组人尿激酶原组和生理盐水组。一项涉及14个国家、106家医院的观察性研究显示,再灌注时间延长与PCI术后死亡率增加相关[36]。另一项对多个随机试验的个体患者数据分析表明,行血运重建的STEMI患者中,D-to-B时间延长的患者发生微血管阻塞的概率更大[2]。

综上所述,冠状动脉内应用重组人尿激酶原是安全且有效的。并且,相较于10 mg重组人尿激酶原,冠状动脉内应用20 mg重组人尿激酶原心肌灌注改善更明显,尽管可能会发生更大概率的轻微出血事件。

本研究也存在一定的局限性。(1)出于对患者利益最大化的考量,本研究未能控制术中血栓抽吸及冠状动脉内给其他药物的组间平衡。因此,尽管本研究为随机对照,仍需进一步分析术中特征对于结局的影响。这也一定程度上使本研究结论的准确性受到影响。(2)既往研究中对于冠状动脉内给药的时间和方式仍有争议,这将是今后研究的方向之一。(3)本研究随访时间短,未能进一步探讨冠状动脉内应用溶栓药物对于患者长期的影响。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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