肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识(2023版)

中国器官移植发展基金会器官移植受者健康管理专家委员会，中国医师协会器官移植医师分会，中华医学会器官移植学分会，国家肝脏移植质控中心

肝移植是治疗终末期肝病最有效的方法。随着外科技术和免疫抑制药物的发展，肝移植受者和移植物生存率已显著提高。根据中国肝移植注册中心（China Liver Transplant Registry，CLTR）数据，2015至2021年我国共实施肝移植35 566 例，公民逝世后器官捐献肝移植受者和活体肝移植受者术后1、3、5 年生存率分别为83.7%、74.5%、68.9%和92.4%、89.3%、88.2%[1]。肝移植受者的长期生存和生存质量很大程度上取决于术后中长期健康管理和免疫抑制方案。长期服用免疫抑制剂可导致受者出现肾损伤、代谢性疾病和新发恶性肿瘤等严重并发症，甚至增加肝癌肝移植术后肿瘤复发风险[2]。目前肝移植受者常用的免疫抑制方案以钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibition，CNI）为基础，其中以他克莫司+吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）+泼尼松方案最为普遍。但是CNI引起的肾脏毒性、神经毒性和诱导肿瘤复发等问题极大地影响了受者预后，近年来临床逐渐减少其用量并寻求替代药物。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi）是一种三烯大环内酯类免疫抑制剂，主要通过特异性结合哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）并磷酸化下游靶蛋白，抑制白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）诱导的T细胞蛋白和DNA合成，阻断T细胞由G1期至S期的进程，从而发挥其免疫抑制作用[3]。除抑制T细胞增殖外，mTORi还可通过抑制树突状细胞成熟和促进调节性T细胞增殖，诱导受者免疫耐受，减少排斥反应的发生[4-5]。此外，研究发现mTORi还能减轻CNI的肾脏毒性，有效抑制肿瘤细胞生长[6-8]。因此，近年来使用以mTORi为基础的免疫抑制方案逐渐增多，国内外多部指南均对肝移植受者使用mTORi给出了指导意见[9-13]。为了更好地为国内肝移植临床医师提供参考，中国器官移植发展基金会组织国内经验丰富的移植专家，结合已发表的国内外指南、共识和研究进展，经广泛征求意见，共同制订本专家共识。

1 mTORi在肝移植中的作用

1.1 免疫抑制作用

推荐意见1：以mTORi为基础的免疫抑制方案是肝移植常用免疫抑制方案，不显著增加排斥反应、移植物失功或感染的发生率。

推荐说明：目前用于移植后免疫抑制治疗的mTORi主要有西罗莫司和依维莫司。Watson等[14]在1999年首次报道了肝移植受者使用西罗莫司的前瞻性研究，证实西罗莫司作为免疫抑制剂的有效性。但早期的研究提示西罗莫司与肝动脉血栓形成（hepatic artery thrombosis，HAT）以及肝移植后死亡率和移植物失功发生率增加有关[15]。2009年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）警告：西罗莫司有增加肝移植受者病死率的风险[16]。然而之后开展的几项研究对肝移植受者使用西罗莫司的安全性进行了评估，并未发现西罗莫司导致HAT发生风险升高的证据[17-19]。2006年，国内学者也报道了西罗莫司用于肝癌肝移植的初步经验[20]。美国器官获取和移植网络以及移植受者科学登记处2017 年的数据显示，肝移植受者初始使用西罗莫司方案的比例为1.1%，移植1年后增加至8.3%[21]。CLTR 2018至2022年的数据显示，我国肝移植受者使用西罗莫司方案的比例为19.7%，其中肝癌肝移植受者使用西罗莫司方案的比例为39.9%，显著高于良性终末期肝病肝移植受者（8.6%）[13]。

依维莫司为西罗莫司的衍生物，具有较短的半衰期，与西罗莫司相比口服生物利用度和代谢稳定性更高[22]。研究发现，肝移植术后30 d使用依维莫司+低剂量他克莫司组受者急性排斥反应和移植物失功发生率以及病死率均较对照组（常规剂量他克莫司组）显著降低[23]。在一项回顾性研究中，研究者观察了44例肝移植术后使用依维莫司+低剂量环孢素或依维莫司+低剂量MMF的受试者，随访48个月期间未发生肝移植后急性排斥反应，该研究结果证实了依维莫司在免疫抑制方面的安全性[24]。此外，以依维莫司为基础的免疫抑制方案不会增加机会性感染的发生风险[25]。目前依维莫司已获得美国FDA和欧洲药品管理局批准，用于与他克莫司联合使用预防肝移植术后排斥反应。

1.2 肾功能保护作用

肾损伤是肝移植术后常见并发症之一，对受者生存质量和长期生存产生极大影响。肝移植术后急性肾损伤（acute kidney injure，AKI）和慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发生率分别为17.0%～95.0%和17.6%～80.0%[26-28]。CNI长期暴露是肝移植术后发生AKI和CKD最常见的危险因素之一[27]。mTORi主要由位于肝脏和肠壁的细胞色素P450 3A4同工酶代谢后经粪便排出，少量药物（约2.2%）通过尿液排出；且mTORi还可通过调控肾小管上皮细胞间质转化抑制肾间质纤维化，并在一定程度上改善肝移植受者的肾功能[29]。

推荐意见2：对于因CNI引起肾功能不全的肝移植受者，联合使用mTORi和低剂量CNI有助于降低AKI和CKD的发生率并显著改善肾功能。

推荐说明：2012年有研究评估将CNI转换为西罗莫司的免疫抑制方案对肝移植受者肾功能的保护作用，发现转换治疗1年后受者肾功能未见明显改善[30]。但2013年一项多中心、前瞻性、开放性研究结果显示，肝移植受者在移植后4～12周随机接受西罗莫司+MMF或CNI+MMF免疫抑制方案，与CNI+MMF组相比，西罗莫司+MMF组受者肾小球滤过率较基线（随机分组时）改善更显著[31]。2020年一项多中心、长期随访、随机对照研究结果显示，西罗莫司联合低剂量CNI组肝移植受者的估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）显著高于常规剂量CNI治疗组，CKD（≥3期）发生率显著降低[32]。

多项研究结果表明，依维莫司联合低剂量CNI方案对肾功能具有良好的保护作用。一项多中心、前瞻性、随机对照研究发现，合并CNI相关肾功能不全的肝移植受者，转换为依维莫司可显著减少CNI剂量或停用CNI，且不会显著增加经活检证实的急性排斥反应（biopsy-proven acute rejection，BPAR）发生率[33-34]。另一项为期24个月的多中心、前瞻性、随机、开放性的研究结果表明，依维莫司+低剂量他克莫司较常规剂量他克莫司治疗方案具有更好的肾功能保护作用，移植后12 个月eGFR提高8～12 mL·min-1·（1.73 m2）-1，且BPAR发生率显著降低[35]。但依维莫司单药治疗对肾功能的保护作用尚无定论，上述研究中依维莫司单药组因BPAR发生率显著升高导致研究提前终止[35]。另一项随机对照研究发现，肝移植后早期使用以依维莫司为基础的免疫抑制方案具有较好的潜在应用前景，在术后4周转换为以依维莫司为基础的治疗方案后，肝移植受者的肾功能在术后12个月和5年时优于以CNI为基础的治疗组[36-37]。

推荐意见3：合并CKD的肝移植受者早期（肝移植术后3个月内）由CNI转换为mTORi后，肾功能改善效果要优于晚期（肝移植术后12个月后）转换的受者。

推荐说明：法国一项真实世界研究观察了合并CKD[eGFR＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1] 肝移植受者在不同时间由CNI转换为mTORi治疗后肾功能的变化，其中55%早期（肝移植术后≤3个月）转换和39.4%中期（肝移植术后4～12个月）转换的肝移植受者，在转换后第36个月eGFR显著提高，而晚期（肝移植术后＞12个月）转换的肝移植受者在转换后第36个月和60个月，仅分别有20.9%和17.4%的受者肾功能改善[38-39]。

1.3 抗肿瘤作用

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/mTOR通路是调控细胞增殖、凋亡的关键信号通路，其异常激活与肿瘤发生、发展密切相关，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者mTOR通路的异常激活率为15%～41%[40]。mTORi不仅可直接抑制肿瘤细胞增殖，还能通过抑制血管内皮细胞生长并降低其对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的反应活性等作用抑制血管生成，间接发挥抗肿瘤作用[41]。此外，mTORi还可通过干扰血管内皮细胞内VEGF介导的相关通路，抑制其增殖和迁移，并通过诱导大量肿瘤血管特异性微血栓形成抑制肿瘤生长[13，42]。最新国内研究发现，E2F转录因子7/结节性硬化1通路抑制的HCC肝移植受者可进一步从西罗莫司治疗中获益[43]。

1.3.1 预防HCC肝移植术后肿瘤复发

推荐意见4：HCC肝移植术后肿瘤复发风险与CNI暴露呈剂量依赖性，因此HCC肝移植受者术后应避免大剂量CNI暴露。

推荐说明：一项回顾性研究显示，70 例HCC肝移植受者术后接受以环孢素为基础的免疫抑制方案，10%的受者出现肿瘤复发，其中肿瘤复发者环孢素暴露剂量为（278.0±86.4）ng/mL，非复发者环孢素暴露剂量为（169.9±33.3）ng/mL（P＜0.001）；多变量分析发现环孢素暴露剂量＞189.6 ng/mL是肿瘤复发的独立预测因子[44]。上述研究团队的另一项研究发现，CNI高血药浓度（他克莫司血药浓度谷值＞10 ng/mL或环孢素血药浓度谷值＞220 ng/mL）可使肿瘤复发风险增加5～6倍[45]。除大剂量CNI暴露外，暴露时间也可能影响HCC肝移植术后肿瘤复发。研究发现，肝移植术后第1个月CNI高血药浓度（他克莫司血药浓度谷值＞10 ng/mL或环孢素血药浓度谷值＞300 ng/mL）使肿瘤复发风险增加了近3倍，并推测降低肝移植术后第1个月CNI暴露剂量可使肿瘤复发率显著降低[46]。

推荐意见5：HCC肝移植受者术后使用mTORi显著降低肿瘤复发风险，提高总体生存率。

推荐说明：近年来，多项队列研究和荟萃分析结果均表明，与常规CNI方案相比，mTORi联合低剂量CNI方案能够显著降低HCC肝移植术后肿瘤复发风险，提高受者总体生存率[47-50]。三项多中心、开放性、随机对照研究得到了相似结论，肝移植术后使用基于mTORi的免疫抑制方案，受者术后1～3年肿瘤复发率显著低于未接受mTORi治疗者[23，31，51]。

一项全球多中心、前瞻性、随机对照研究纳入525例HCC肝移植受者，在移植4～6 周后将其随机分为两组（1∶1），一组接受以CNI为基础（无西罗莫司组）的免疫抑制方案，另一组使用西罗莫司单药或联合用药（含西罗莫司组）的免疫抑制方案，结果显示含西罗莫司组受者3年无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）和5年总生存期（overall survival，OS）显著优于无西罗莫司组；在基于HCC肝移植米兰标准的亚组分析中，低风险（符合米兰标准）、年轻（≤60岁）、肝移植前未接受任何针对HCC治疗的受者从西罗莫司治疗中获益更多；此外，西罗莫司单药治疗受者RFS和OS均优于西罗莫司联合用药受者[52]。随后对上述研究结果进行多变量分析发现，西罗莫司治疗少于3个月是影响受者OS的独立危险因素；与西罗莫司治疗时间少于3个月相比，西罗莫司治疗时间超过3个月的受者死亡风险下降30%；此外，甲胎蛋白≥10 μg/L且西罗莫司治疗超过3个月的受者死亡风险下降41%[53]。

1.3.2 HCC肝移植术后肿瘤复发的治疗

推荐意见6：HCC肝移植受者肿瘤复发后应及早使用mTORi，同时减少或停用CNI。

推荐说明：HCC肝移植术后5年肿瘤复发率达20.0%～57.8%，即使符合米兰标准的HCC肝移植5年肿瘤复发率也有4.3%[11]。肿瘤复发后可通过手术、局部消融治疗或系统治疗[如酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）]。2020年，一项前瞻性、随机对照、多中心研究比较西罗莫司联合MMF与他克莫司联合MMF两种免疫抑制方案对HCC肝移植术后肿瘤复发受者生存时间的影响，发现移植后1个月开始使用西罗莫司组受者肿瘤复发后生存期显著延长[（21.1±1.5）个月vs（14.1±1.7）个月，P=0.001][54]。其他回顾性研究和荟萃分析也同样发现西罗莫司可显著延长HCC肝移植术后肿瘤复发受者生存期[49-50，55]。

推荐意见7：mTORi联合TKI显著改善HCC肝移植术后肿瘤复发受者的预后，使用过程中应严密观察药物不良反应。

推荐说明：目前已获批准的中晚期HCC一线治疗适应证的TKI包括索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼等。当HCC肝移植术后复发病灶不可切除时，索拉非尼联合mTORi可显著延长受者中位生存期（18.2个月），而单独使用索拉非尼的受者中位生存期为12.1个月，支持治疗的中位生存期仅为3.3个月[56-59]。一项回顾性研究共纳入64例HCC肝移植后肿瘤复发受者，其中11例索拉非尼耐药或肿瘤进展的受者改用仑伐替尼后，OS显著优于停用索拉非尼和转换为瑞戈非尼的受者，6例在根治性手术后口服仑伐替尼联合西罗莫司的受者2年总生存率达80%[60]。目前尚无多纳非尼联合mTORi的研究报道。索拉非尼与mTORi联合使用时，42.1%的肝移植受者因不良反应须减少索拉非尼的剂量，9.6%的肝移植受者因严重不良反应须停药，甚至因严重不良反应导致死亡[56]。建议在HCC肝移植术后肿瘤复发受者使用TKI联合mTORi时，由有经验的移植医师定期随访并严密观察相关不良反应[10]。

1.3.3 新发肿瘤的防治

推荐意见8：存在新发肿瘤高危因素（酒精性肝硬化、炎症性肠病、病毒感染、术前肿瘤病史和癌前病变等）的肝移植受者，以mTORi为基础的免疫抑制方案具有降低新发肿瘤发生率、提高受者生存率的潜在作用。

推荐说明：肝移植受者新发肿瘤的风险比正常人群要高11倍，总体发生率为3.1%～14.4%，并且随着移植术后生存时间的延长，累积新发肿瘤的风险也会逐渐增加[61-62]。肝移植术后新发肿瘤已成为受者的主要死亡原因之一。常见新发肿瘤包括皮肤癌、淋巴细胞增生性疾病、卡波氏肉瘤和实体细胞肿瘤等。新发肿瘤高危因素包括：酒精性肝硬化、炎症性肠病、病毒感染、术前肿瘤病史和癌前病变以及大剂量CNI暴露等[63-64]。研究证实，肾移植受者采用基于mTORi的免疫抑制方案，可以显著降低新发肿瘤发生率[65-67]。但肝移植受者相关研究较少。一项单中心回顾性研究比较了243例接受依维莫司治疗与1 182例未接受依维莫司治疗的肝移植受者新发肿瘤发生率，在中位随访1 740 d后，依维莫司治疗组受者新发肿瘤发生率仅为0.2%，而未使用依维莫司组为3.4%；未接受依维莫司治疗被视为肝移植术后新发肿瘤的独立预测因素[68]。单中心回顾性研究结果显示，使用依维莫司的治疗方案可显著提高肝移植术后新发肿瘤受者1年和5年生存率[69]。

1.4 其他作用

推荐意见9：对于丙型肝炎病毒（HCV）阳性、合并巨细胞病毒或多瘤病毒感染以及CNI诱导的神经毒性肝移植受者，转换为mTORi治疗有望延缓肝脏纤维化进展、降低病毒感染风险以及改善神经毒性症状。

推荐说明：我国肝移植受者中病毒性肝炎相关患者占74.79%，其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）占71.25%，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）占3.5%[70]。目前mTORi对HBV阳性肝移植受者的影响尚未见报道。肝移植术后HCV复发风险高、疾病进展快，约1/3复发受者可在术后5年后内出现肝硬化，降低移植肝存活率[71]。研究发现，接受西罗莫司治疗的HCV阳性肝移植受者移植后第1、2年肝脏纤维化程度显著低于无西罗莫司治疗组，且西罗莫司使用时间越长，中等以上肝纤维化（≥F2期）的发生率越低，表明西罗莫司可显著延缓HCV阳性肝移植受者肝脏纤维化的进展速度[72-73]。mTORi可通过抑制Akt-mTOR-真核翻译起始因子4通路阻断巨细胞病毒和多瘤病毒mRNA转录，从而发挥抗感染作用[74]。约10%～15%的肝移植受者发生神经毒性不良事件，如意识混乱、癫痫和震颤，伴有罕见、严重的神经并发症，如脑出血、缺血性卒中和可逆性后部脑病综合征。已知CNI治疗与神经毒性不良事件相关，这些不良事件通常随着CNI剂量降低而显著减少[68]。

2 mTORi在肝移植中的应用

mTORi在肝移植术后的使用包括以下两种方法：（1）术后早期使用，即为初始治疗；（2）术后稳定期替换或联合其他免疫抑制剂，又称为转换治疗[75]。

2.1 初始治疗

推荐意见10：在新的循证医学证据出现前，谨慎选择在肝移植术后早期（≤30 d）初始使用mTORi。

推荐说明：早期研究结果显示，术后早期初始使用mTORi可能会导致HAT或剂量依赖性切口愈合延迟等不良反应发生风险增加，mTORi单药治疗可能会导致排斥反应发生率升高[30，76]。然而临床实践中，一些受者在肝移植术后早期初始治疗时即使用mTORi。2018至2022年CLTR的数据显示，约0.77%肝移植受者在术后2周内使用mTORi，2.56%在肝移植术后2～4周使用mTORi。根据国内部分中心的有限经验，合并肾功能不全的肝移植受者术后早期初始使用西罗莫司并未增加HAT等并发症发生风险。

推荐意见11：建议肝移植术后30 d以上开始使用mTORi。如早期出现严重的CNI毒性反应，且无可用的替代方案时，也可在术后15 d后开始使用mTORi并严密监测不良反应的发生。

推荐说明：多数移植中心采用初始使用IL-2抑制剂（巴利昔单克隆抗体）+CNI+MMF+糖皮质激素的抗排斥反应方案。对于合并肾损伤的肝移植受者，采用IL-2抑制剂诱导后，应用MMF+低剂量糖皮质激素+他克莫司（术后第1个月血药浓度谷值维持在6～10 ng/mL）的三联治疗方案，从术后第4～6周开始加用mTORi，同时根据mTORi血药浓度谷值减少CNI剂量[66，72-73]。该方案免疫抑制效果较为稳定，不良反应少，且排斥反应发生率低。但也有部分中心在移植术后早期（2～4周）加用mTORi并逐渐减少CNI剂量，最终实现受者获益，且无明显不良反应发生[77]。

2.2 转换治疗

推荐意见12：为了预防或改善CNI不良反应，降低HCC复发或新发肿瘤风险，可转换为mTORi联合用药或单药维持治疗；由于mTORi与其他药物可能存在相互作用，在转换初期应注意监测血药浓度。

推荐说明：按照转换时间可将转换治疗分为早期（≤3个月）转换、中期（4～12个月）转换和晚期（＞12个月）转换。按照转换目的又可分为主动转换和被动转换，主动转换用于避免可预期的CNI不良反应或存在HCC复发或新发肿瘤高危因素的人群；被动转换是指出现CNI不良反应后进行转换[13]。转换后用药方案可分为以mTORi为基础的联合用药方案和mTORi单药维持方案。2018至2022年CLTR的数据显示，19.46%的肝移植受者在术后4周后联合或转换使用mTORi。由于mTORi与其他免疫抑制剂可能存在药物代谢动力学相互作用，在转换初期应采取不同的转换策略，并加强药物血药浓度监测。mTORi与他克莫司在药物代谢动力学上存在相互作用，因此在mTORi血药浓度谷值达到目标范围后，他克莫司剂量再逐渐减量；mTORi与环孢素存在药物代谢动力学相互作用，可引起环孢素血药浓度显著升高，因此在mTORi血药浓度谷值接近目标浓度时应迅速减少环孢素剂量[68]。

2.3 单药维持治疗

推荐意见13：在肝移植术后12 个月内，谨慎使用mTORi单药维持治疗。

推荐说明：研究发现，西罗莫司单药维持与他克莫司单药维持治疗方案相比，西罗莫司单药维持组受者OS显著延长[（594±35）dvs（480±42）d，P=0.011]，并且移植后肿瘤复发率显著降低[78]。一项全球多中心、前瞻性、随机对照研究也显示，使用西罗莫司单药治疗的HCC肝移植受者RFS和OS均高于西罗莫司+CNI治疗组[52]。有学者建议，对于超出米兰标准或已经出现HCC复发或转移的受者，在肝功能稳定情况下，免疫抑制方案完全转换为mTORi单药维持[79]。但是有研究结果显示，mTORi单药维持方案与传统CNI方案比较，急性排斥反应发生率明显增加[25，36，51，79]。因此，仍须进行更多的临床研究来验证能否选择mTORi单药维持方案。

3 mTORi推荐剂量和血药浓度监测

推荐意见14：由于西罗莫司和依维莫司的分子结构和药理性质不完全相同，因此两种药物不能简单互换。

推荐说明：由于西罗莫司与依维莫司分子结构不同，所以两者在与活性药物转运蛋白、代谢酶的亲和力以及与蛋白质的相互作用方面存在差异。这两种药物的药理作用和效能并不完全相同。因此，不能简单地将这两种药物互换使用[3，9]。

3.1 西罗莫司推荐剂量和血药浓度谷值

推荐意见15：（1）低剂量CNI+西罗莫司方案：西罗莫司负荷剂量为1～3 mg，维持剂量0.5～3 mg/d，血药浓度谷值维持在4～8 ng/mL；（2）无CNI+西罗莫司方案：西罗莫司负荷剂量为1～3 mg，维持剂量0.5～3 mg/d，血药浓度谷值维持在6～10 ng/mL。

推荐说明：国内外多部指南推荐西罗莫司应用于肝移植术后免疫抑制治疗[9-11，13，80]。常用的免疫抑制方案为：初始使用IL-2抑制剂（巴利昔单克隆抗体）+CNI+MMF+糖皮质激素的抗排斥反应方案，4～6周后加用西罗莫司，负荷剂量为1～3 mg，维持剂量0.5～3 mg/d，CNI和MMF逐渐减量，西罗莫司血药浓度谷值维持在4～8 ng/mL。但也有部分中心有在移植术后早期（2～4周）转换为西罗莫司方案并实现受者获益，且无明显不良反应的经验。对于评估后选择西罗莫司单药维持方案的肝移植受者，术后常规使用IL-2抑制剂+CNI+MMF+糖皮质激素的初始抗排斥反应方案4～6周后，加用西罗莫司，负荷剂量为1～3 mg，维持剂量0.5～3 mg/d，血药浓度谷值维持在6～10 ng/mL，同时CNI和MMF剂量减半并逐渐撤除CNI，1～6个月后实现西罗莫司单药维持[13]。

西罗莫司在国内有胶囊（0.5 mg/粒）、片剂（1.0 mg/片）和口服液（50 mL∶50 mg）三种剂型。胶囊和片剂可以室温保存，口服液需0～4 ℃保存。如果在治疗过程中须换用不同厂家的产品，0.5～2.0 mg对应的西罗莫司剂量之间可以等量互换，2.0 mg以上剂量在不同产品和剂型之间是否等效尚不明确。需要注意的是，早期使用西罗莫司单药维持方案要警惕急性排斥反应。

推荐意见16：早期低剂量西罗莫司（血药浓度谷值维持在4～8 ng/mL）治疗可显著改善肝移植受者肾功能，延长生存时间。

推荐说明：研究发现，早期使用大剂量西罗莫司（血药浓度谷值≥10 ng/mL）会显著增加肝移植受者并发症发生率，包括受者死亡率、移植物失功率和脓毒症发生率；对于因CNI引起肾功能不全的肝移植受者，使用大剂量西罗莫司治疗，不仅对肾功能没有明显的改善作用，反而显著增加了BPAR发生率、治疗失败率和严重不良反应发生率[31，52，76，81-83]。一项单中心研究纳入61例合并CKD[eGFR＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1]的肝移植受者，80%以上的以CNI为基础治疗的受者在术后3 个月内转换为mTORi治疗，初始剂量1 mg/d，血药浓度谷值维持在4～10 ng/mL，结果显示受者肾功能显著改善[84]。另一项单中心回顾性研究中，在HCC肝移植术后15～30 d开始转换西罗莫司治疗，首剂负荷3 mg/d，血药浓度谷值维持在4～8 ng/mL，结果发现接受西罗莫司治疗受者HCC复发后带瘤存活时间显著长于未接受西罗莫司治疗者[85]。

3.2 依维莫司推荐剂量和血药浓度谷值

推荐意见17：鉴于当前我国肝移植受者使用依维莫司的比例很低，国内各中心对适用于我国肝移植人群的依维莫司血药浓度谷值尚无统一认识，建议谨慎参考国外依维莫司的推荐剂量和血药浓度谷值，使用过程应根据受者免疫抑制状态和不良反应及时进行调整。

推荐说明：作为肝移植受者初始和维持治疗方案，国外学者对依维莫司的推荐剂量和血药浓度谷值推荐如下：（1）依维莫司+低剂量CNI方案：依维莫司起始剂量为0.75～1.0 mg，2次/d，根据需要逐步增加剂量（最大2 mg），依维莫司血药浓度谷值达到3～8 ng/mL，他克莫司逐渐减量（目标血药浓度谷值为3～5 ng/mL），而环孢素应迅速减量（目标血药浓度谷值为50～100 ng/mL）；（2）依维莫司+无CNI方案：根据肿瘤复发的风险/获益比，通常在1年后进行转换，在无MMF治疗的情况下依维莫司目标血药浓度谷值应为6～10 ng/mL，在同时接受MMF治疗的低风险维持受者中可考虑将依维莫司血药浓度谷值控制在6 ng/mL[68]。

3.3 mTORi血药浓度监测

推荐意见18：根据西罗莫司和依维莫司不同的药物代谢动力学特点，合理选择血药浓度监测的时间和频率。

推荐说明：mTORi具有治疗窗窄、不良反应多和个体差异大的特点，因此应定期对使用此类药物的肝移植受者进行药物血药浓度监测以维持稳定。西罗莫司半衰期较长，如首剂给予负荷剂量后再予维持剂量，需在服药后3～4 d进行药物血药浓度监测；如首剂仅给予维持剂量，应在第5～7天进行药物血药浓度监测。建议在调整剂量后第1个月内每周复查1次，第2个月内每2周复查1次；获得稳定的目标血药浓度后，每个月复查1次；移植时间较长、血药浓度稳定的受者可每3个月复查1次[13]。由于依维莫司生物利用度和代谢稳定性较西罗莫司更高，其全身清除速度快于西罗莫司，因此依维莫司半衰期（约为28 h）明显短于西罗莫司。建议给予依维莫司维持剂量或调整剂量后第4～5天进行血药浓度监测[22，68]。

4 mTORi的不良反应及应对措施

mTORi的药物不良反应主要包括血液系统改变（贫血13%、白细胞减少9%、血小板减少6%）、血脂代谢异常（7%～43%）、切口愈合不良（2.2%～15%）、口腔黏膜病变（2%～19%）、间质性肺炎（5%～7%）、蛋白尿（10%～36%）和生殖性腺损伤等，并且呈剂量依赖性，大多数药物不良反应在mTORi剂量减少或停药后可以改善[68，86-88]。

4.1 血液系统改变

推荐意见19：使用mTORi的受者应每1～3个月复查血常规，在出现血液系统不良反应≥3 级并排除消化道出血、感染、炎症、恶性肿瘤或营养不良等原因后，建议mTORi减量或停药。

推荐说明：mTORi使用1 年内引起贫血的发生率为12%～76%，特征为小红细胞增多和血清铁水平低，并呈剂量依赖性[89]。可能的致病机制包括铁元素消化吸收异常以及促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）信号通路改变导致红系前体细胞增殖分化异常[89-90]。对于使用mTORi的受者应每1～3个月复查血常规，在发现贫血并排除消化道出血、感染、炎症、恶性肿瘤或营养不良等原因后，应考虑mTORi引起的贫血，尤其是合并小红细胞增多症[88]；如果存在铁缺乏（血清铁蛋白＜100 ng/mL、转铁蛋白饱和度＜20%或网织红细胞血红蛋白含量＜29 pg/cell），应考虑口服补铁剂（≥200 mg/d）并仔细监测避免铁过载。EPO可有效控制mTORi引起的贫血。如使用补铁剂和（或）EPO等药物仍不能纠正贫血（血红蛋白＜80 g/L），则应减量或停用mTORi[86，90]。

mTORi还可导致白细胞和血小板减少，尤其是在联合使用MMF的情况下。一项多中心、随机对照研究观察到，肝移植术后接受依维莫司联合早期停用他克莫司治疗导致贫血发生率显著高于常规他克莫司治疗（14.4%vs7.4%），而中性粒细胞减少（11.1%vs14.9%）和血小板减少（8.9%vs10.6%）的发生率则相对较低[91]。中性粒细胞减少的受者应注意个人卫生防护，避免继发感染。血小板减少的受者应尽量减少出血风险，避免使用阿司匹林和布洛芬等非甾体抗炎药。受者出现血液系统不良反应≥3 级（白细胞＜2.0×109/L、中性粒细胞＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L）时须停用mTORi[86]。

4.2 血脂代谢异常

推荐意见20：当观察到接受mTORi治疗的肝移植受者血脂水平高于正常值上限时，应重视血脂监测和降脂治疗，必要时减量或停用mTORi。

推荐说明：mTOR信号通路在脂质代谢中起关键作用。mTORi通过多种机制导致血脂异常，包括通过抑制脂肪酶活性降低循环脂蛋白分解代谢、限制脂肪组织清除脂质的能力以及通过抑制mTOR复合物2促进肝脂质代谢等[87，92-93]。研究发现，接受mTORi治疗的受者中高脂血症发生率为30%～64%，高三酰甘油血症为21%～57%，高胆固醇血症为20%～46%[86]。在一项多中心、前瞻性、随机对照研究中，依维莫司+低剂量他克莫司治疗组受者在移植术后12个月和24个月时血清三酰甘油、低密度脂蛋白水平显著高于常规剂量他克莫司治疗组[94]。在使用mTORi之前，应充分评估已诊断为高脂血症受者的风险/获益比。通过给予他汀类药物、依折麦布和鱼油治疗，同时结合饮食调整和适度运动，可有效降低受者血脂水平。血脂水平过高或饮食、药物治疗效果不佳时，应减量或停用mTORi[90]。

4.3 切口愈合不良

推荐意见21：对于患有糖尿病、营养不良[体质指数（BMI）＜20 kg/m2]和肥胖（BMI＞35 kg/m2）的肝移植受者，应避免早期使用mTORi；如果受者存在手术并发症、局部感染或引起切口延迟愈合因素（如留置T管或其他外引流管），建议待切口或窦道完全愈合后再使用mTORi。

推荐说明：肝移植术后切口愈合不良事件包括切口疝、胆漏和手术切口愈合延迟[68]。动物实验研究显示，依维莫司通过抑制新生血管形成、抑制内皮细胞和成纤维细胞增殖以及减少胶原蛋白沉积等多种途径，减弱组织损伤后的修复能力[95]。以肾移植受者为研究对象的三项前瞻性、随机对照研究结果表明，依维莫司+环孢素治疗组中依维莫司血药浓度谷值为6～10 ng/mL时，切口愈合不良发生率显著高于MMF+环孢素治疗组；但当依维莫司血药浓度谷值为3～8 ng/mL时，切口愈合不良事件发生率与MMF+环孢素治疗组无显著差异[96]。导致mTORi相关切口愈合不良事件发生风险增加的因素包括高龄、糖尿病、BMI＞35 kg/m2、营养不良（BMI＜20 kg/m2）、大剂量使用糖皮质激素和手术持续时间长[97]。将mTORi治疗延迟至移植后3～7 d，同时避免高负荷剂量可显著降低切口愈合不良的发生风险，尤其是肥胖或合并糖尿病的受者；不建议在肝移植后立即使用mTORi，通常在移植后≥30 d、皮肤切口基本愈合时使用，此时出现切口愈合不良的风险最小[86]。

4.4 口腔黏膜病变

推荐意见22：mTORi相关性口腔黏膜病变通常在接受mTORi治疗1周左右出现，大多数不需要停药，早期局部治疗可有效减轻疼痛、促进愈合。如果出现≥2级不良反应，建议减量或停用mTORi。

推荐说明：mTORi 相关性口腔黏膜病变（mTOR inhibitor-associated stomatitis，mIAS）表现为内唇、软腭、舌腹面和侧面出现疼痛明显的类圆形浅表溃疡，溃疡通常为灰白色病变，直径一般不超过10 mm，边缘有特征性红斑。西罗莫司治疗后mIAS发生率为10%～19%，依维莫司治疗后mIAS发生率为3%～8%，通常在mTORi治疗开始后短期出现，使用西罗莫司受者的mIAS发病中位时间为1周[90]。除了mTORi对口腔黏膜有直接毒性作用外，长期CNI治疗可能会导致黏膜脆性改变，而mTORi会进一步加重口腔黏膜脆性改变[98]。mIAS预防策略包括保持良好的口腔卫生、使用柔软的牙刷和温和的牙膏以及避免辛辣刺激的食物。如果早期发现，局部使用皮质类固醇（如氯倍他索、地塞米松）、非甾体抗炎药和黏膜麻醉剂（如利多卡因凝胶）可有效减轻疼痛并促进愈合。持续性或复发性mIAS可以通过局部加强或全身性皮质类固醇治疗。大多数药物不良反应程度较轻，无须减量和停用mTORi[99]。2级以上的药物不良反应（疼痛明显、限制营养物质经口摄入）须减量或停用mTORi。如果在积极治疗和停用mTORi治疗后病变仍持续存在，受者应转诊至口腔科排除恶性病变可能[100]。

4.5 间质性肺炎

推荐意见23：重视mTORi使用前肝移植受者肺功能评估，患有中-重度肺纤维化或严重慢性阻塞性肺疾病的受者应避免使用mTORi。对使用期间明确诊断为间质性肺炎的受者，应定期行影像学和肺功能检查，根据症状严重程度分级处置。

推荐说明：mTORi引起的间质性肺炎是一种少见但严重的肺部浸润性病变，常见症状包括干咳、劳力性呼吸困难和发热，甚至咯血。X线胸片表现为毛玻璃样阴影和局灶性实变，动脉血气分析提示低氧血症。组织学变化包括机化性肺炎、肺泡蛋白沉积症、局灶性纤维化和肺泡出血[101]。mTORi相关性肺炎通常发生在治疗开始后的2～6个月内，具体致病机制尚不清楚[102]。对于存在呼吸系统症状的肝移植受者，应在使用mTORi前进行肺功能检查，只有在肺功能正常的情况下才能使用；患有明显肺纤维化或严重慢性阻塞性肺疾病的受者应避免使用[90]。1级（无症状）间质性肺炎应密切监测，每4～8 周进行影像学和肺功能评估；出现2级（不影响日常活动、不需要氧气支持）或3级（症状影响日常活动和/或需要氧气支持）间质性肺炎时，须减量或停用mTORi，联合糖皮质激素和抗菌药物治疗[103]。停用mTORi后，受者临床症状可迅速改善，且2～4个月内影像学检查可观察到间质性肺炎表现完全消退。如果怀疑存在mTORi相关性肺炎，注意排除细菌或真菌感染、自身免疫性疾病或其他肺部疾病[86]。

4.6 蛋白尿

推荐意见24：接受mTORi治疗的肝移植受者应监测24 h尿蛋白定量。轻度蛋白尿可通过控制饮食和口服药物治疗；如尿蛋白继续增加，考虑减量、停用mTORi或重新联合CNI治疗。

推荐说明：mTORi有可能导致或加重蛋白尿，在有糖尿病史的肝移植受者中尤为明显。接受西罗莫司治疗的受者蛋白尿发生率为10%，依维莫司治疗的受者发生率为3%～36%[90]。蛋白尿不仅可在初始使用mTORi治疗的受者中观察到，从CNI转换为mTORi治疗的受者中也常发现。mTORi影响肾小球通透性的具体机制尚不清楚，可能的致病机制包括：失去CNI的血管收缩作用；VEGF合成和表达减少，导致足细胞损伤和局灶节段性肾小球硬化；足细胞裂隙膜相关蛋白结构和功能改变，导致足细胞结构完整性丧失；免疫系统改变导致大量巨噬细胞聚集在肾小球[86]。使用mTORi前应谨慎筛选受者，检测24 h尿蛋白定量或尿蛋白/肌酐比值。对于已存在蛋白尿（＞0.8 g/d）、eGFR＜40 mL·min-1·（1.73 m2）-1的受者，从CNI转换为mTORi治疗时应谨慎[104]。接受mTORi治疗的受者，应定期监测24 h尿蛋白定量。轻度蛋白尿的治疗方法包括：使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂降低血压，限制钠和蛋白质摄入，控制体质量和血脂（使用他汀类药物）以及戒烟；如果蛋白尿继续增加（＞1.0 g/d），须停用mTORi以降低急性肾功能衰竭发生风险[88]。蛋白尿通常在停用mTORi数月内好转，并且大多数受者无长期肾功能损伤。对于mTORi转换治疗后出现大量蛋白尿的情况，部分肝移植受者重新使用CNI后蛋白尿会消失。血浆置换有助于治疗局灶节段性肾小球硬化或膜增生性肾小球肾炎的肝移植受者[86]。

4.7 生殖性腺损伤

推荐意见25：对有生育计划的男性肝移植受者，应至少提前6周停用mTORi并调整免疫抑制方案。

推荐说明：一项回顾性研究发现，使用大剂量西罗莫司对男性性腺有潜在损伤作用，可导致睾酮水平下降，而促卵泡激素和黄体生成素升高，精子数量减少且活动度下降，主要致病机制为mTORi抑制精原细胞干细胞/Ⅲ型受体酪氨酸激酶依赖性信号通路[105]。建议有生育计划的男性受者，至少提前6周停用mTORi并调整免疫抑制方案[68]。尽管西罗莫司药物说明书禁止孕妇或哺乳期妇女使用，但仍有少量关于妊娠期使用mTORi的病例报道，尚未发现西罗莫司对胎儿有不良影响[106]。此外，国外学者对mTORi治疗期间哺乳持谨慎、乐观态度，安全性仍需要更多临床研究数据进一步证实[68]。

5 结语

mTORi从问世至今已有50 余年，已逐渐发展成为兼具免疫抑制和抗肿瘤作用的多效应免疫调节剂，大量研究聚焦于mTORi能否为实体器官移植受者带来更多的生存获益。但关于mTORi（尤其是西罗莫司）应用于肝移植的具体适应证和治疗剂量仍需深入探究。如何制订科学的个体化用药方案仍需要大样本、多中心、随机对照研究等高级别的循证医学证据支持。此外，mTORi与抗肿瘤药物联用是否具有协同及增敏作用，对于HCC肝移植术后复发的受者具有较好的临床研究价值。有针对性开展相关应用研究，将进一步拓展mTORi在肝移植受者中的临床应用。

《肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识（2023版）》编审委员会成员名单

主审专家：

郑树森 浙江大学医学院附属第一医院

董家鸿 清华大学附属北京清华长庚医院

窦科峰 空军军医大学西京医院

通信作者：

霍 枫 中国人民解放军南部战区总医院

徐 骁 浙江大学医学院

叶啟发 武汉大学中南医院

薛武军 西安交通大学第一附属医院

编审专家（按姓氏汉语拼音排序）：

蔡金贞 青岛大学附属医院

曹经琳 河北医科大学第三医院

陈建雄 中国人民解放军南部战区总医院

陈知水 华中科技大学同济医学院附属同济医院

程 颖 中国医科大学附属第一医院

傅志仁 上海交通大学附属瑞金医院

郭文治 郑州大学第一附属医院

何晓顺 中山大学附属第一医院

侯一夫 四川省人民医院

蒋文涛 天津市第一中心医院

朗 韧 首都医科大学附属北京朝阳医院

明英姿 中南大学湘雅三医院

欧阳青 中国人民解放军南部战区总医院

齐海智 中南大学湘雅二医院

陶开山 空军军医大学西京医院

王立明 大连医科大学附属第二医院

汪邵平 中国人民解放军南部战区总医院

王彦峰 武汉大学中南医院

薛 峰 上海交通大学医学院附属仁济医院

杨洪吉 四川省人民医院

杨家印 四川大学华西医院

杨 扬 中山大学附属第三医院

张 骊 天津市第一中心医院

郑于剑 中国人民解放军南部战区总医院

钟 林 上海交通大学医学院附属第一人民医院

周 杰 南方医科大学南方医院

朱志军 首都医科大学附属北京友谊医院

执笔：

季 茹 中国人民解放军南部战区总医院

李建辉 树兰（杭州）医院

张洪涛 空军军医大学西京医院

庄 莉 树兰（杭州）医院

范晓礼 武汉大学中南医院

卢 倩 清华大学附属北京清华长庚医院

郭志勇 中山大学附属第一医院

汪国营 广州医科大学附属第一医院

孙 强 中山市人民医院

秘书：

韩 楠 中国器官移植发展基金会

张殿英 中国器官移植发展基金会器官移植受者健康管理专项基金办公室

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突