内镜下应用新型组织工程材料修复喉返神经损伤引起的声带麻痹的效果*

周阳，方亮，王路遥，吕广超，谭强，王浩然，谢俊涛，周海燕，殷青，潘银根，张杰

[1.上海市胸科医院（上海交通大学医学院附属胸科医院）采购中心，上海 200030；2.上海市胸科医院（上海交通大学医学院附属胸科医院）胸外科，上海 200030；3.吉林大学白求恩第一医院胸外科，吉林 长春 130021；4.上海市胸科医院（上海交通大学医学院附属胸科医院）肿瘤外科，上海 200030；5.复旦大学附属肿瘤医院 胸外科，上海 200032；6.上海契斯特医疗科技有限公司，上海 201499；7.启东市人民医院 烧伤整形科，江苏 启东 226200]

胸部恶性肿瘤人群的声带功能障碍是多因素的，可能是因人体胸部或者颈部的医源性迷走神经或喉返神经损伤引起；也可能是因胸腔或颈腔肿瘤的神经压迫所引起，导致声音限制、运动耐力下降和误吸，会降低患者生命质量（quality of life，QOL）[1]。在过去的几十年中，许多声带麻痹和误吸的癌症患者，被迫接受永久性气管切开术和/或肠饲管手术。在肺癌、食管癌和甲状腺癌等手术后，喉功能不全的肿瘤患者很常见，而声带注射喉成形术的发展，为患者提供了一种微创的声带康复方法[2]。有文献[3]报道，采用透明质酸行声带注射，可以修复术后声带麻痹。采用胶原、自体筋膜、羟基磷灰石钙凝胶等进行声带注射，已取得了较好的临床效果[4]。国内开展声带注射修复喉返神经损伤的医院较少，多采用皮肤上切口取脂肪组织后注射，但易造成额外的创伤，且使用不方便，需要专门的高压注射器，临床有待新一代组织器官再生修复材料的研发应用。本研究使用脱细胞真皮基质注射喉成形术，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取上海市胸科医院胸外科术后病理诊断为食管癌/肺癌，且术后出现声音嘶哑症状，喉镜或食管镜证实声带麻痹的患者10 例。其中，男6 例，女4 例，平均（63.00±9.00）岁。

纳入标准：胸外科术后喉返神经损伤引起的声带麻醉；食管等恶性肿瘤压迫神经引起的声带麻醉；喉镜或食管镜证实为声带麻痹等。排除标准：涉及喉咙或上呼吸道异物、急性炎症、感染、恶性肿瘤迅速发展或疾病迅速发展者；因精神或情感原因引起的双侧喉瘫痪和声带障碍者：对胶原注射产品过敏者。本研究由上海市胸科医院伦理委员会审批通过（No：KS20292）。

1.2 材料

选用脱细胞真皮基质注射液0.5 g（生产厂家：江苏优创生物医学科技有限公司；规格：粒径＜0.5 mm），溶于5 mL生理盐水中。穿刺针（生产厂家：上海契斯特医疗科技有限公司）。

1.3 方法

采用脱细胞真皮基质注射喉成形术。在全身麻醉下通过直接喉镜/食管镜进行。为了便于声带及声带旁暴露，使用6 号或6.5 号的麻醉单腔气管导管。在声带固有层深部的3 至4 个部位，使用穿刺针进行注射。如果将脱细胞真皮基质注射到正确的位置，则可以观察到声带的游离边缘体积增大，向喉中位移位。两个主要注射部位位于声带突的前侧和旁侧（图1）。根据笔者的注射经验，进行20%～30%的过度校正。中间位声带麻痹导致声带萎缩，注射后可以看到声带的游离缘体积增大，向喉正中移位。见图2。一般建议1 个月后进行第二次注射，6 例患者总共行两次以上的注射。

图1 脱细胞真皮基质正确注射部位Fig.1 Correct injection site of acellular dermal matrix

图2 注射前后对比Fig.2 Comparison between pre-and post-injection

1.4 疗效评估

采用嗓音障碍指 数[5]（voice handicap index，VHI）和嗓音相关生活质量[6]（voice-related quality of life，V-RQOL）量表对临床疗效进行评估，于术前、术后3、10、20和30 d进行记录和评估。

1.5 相关量表

1.5.1 VHI 量表 VHI 量表分为生理、功能和情感3 块内容，每块包含10 个条目[7]。从主观感受出发进行自我描述。自我描述的严重程度分为5 级：0 分表示没有，1 分表示很少，2 分表示有时，3 分表示经常，4分表示总是[8]。得分越高，嗓音障碍越严重。

1.5.2 V-RQOL 量表 V-RQOL 量表分为生理-功能和社会-情感[9]两块内容，每块内容包含10个条目。从主观感受出发进行自我描述。自我描述的严重程度分为5 级：1 分为没有，2 分为少量，3 分为中量，4分为大量，5分为极差[9]，得分越高，嗓音障碍越严重。利用VHI和V-RQOL评分进行疗效标准拟合界定，即：在完全避免受到临床医生干扰的情况下，患者以自我评估方式对嗓音相关量表内容进行打分[10]。

1.6 统计学方法

使用GraphPad Prism 9.1.0版软件完成统计分析与绘图，并在R语言（4.0.0版）下进行验证。采用单因素重复测量方差分析，检验患者术后是否有改善，并使用趋势回归分析法，检验术后是否存在系统性的改善或恶化。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后情况

手术后无过敏或并发症发生。术后3 d，所有患者声音嘶哑症状缓解。术后随访1年，患者生活质量均有改善。

2.2 疗效评估

治疗后，9 例（90%）患者VHI 有改善，10 例（100%）患者V-RQOL有改善。单因素重复测量方差分析发现，不同时段VHI与V-RQOL都存在明显差异（VHI：F=9.72，P=0.003；V-RQOL：F=5.66，P=0.018）。见表1。趋势回归分析发现，VHI 和V-RQOL在术后都有明显的下降趋势，且差异有统计学意义（VHI：斜率为-3.717，P=0.000；V-RQOL：斜率为-1.600，P=0.002）。术后1 年对行2 次声带注射的患者进行随访，结果显示：VHI 为（20.34±2.86）分，V-RQOL为（2.65±1.56）分，与第2次注射后30 d 比较，明显下降，差异均有统计学意义（VHI：F=3.41，P=0.000；V-RQOL：F=29.47，P=0.006）。

表1 不同时间点VHI和V-RQOL比较（分，）Table 1 Comparison of VHI and V-RQOL at different time points（points，）

表1 不同时间点VHI和V-RQOL比较（分，）Table 1 Comparison of VHI and V-RQOL at different time points（points，）

3 讨论

3.1 导致单侧声带麻痹的原因

单侧声带麻痹多由颈部或胸部的医源性迷走神经损伤、喉返神经损伤和胸腔或头颈肿瘤的侵犯压迫神经所致。许多患有声带麻痹的恶性肿瘤患者，采取永久气管切开术和/或肠饲管手术，声带质量较差，还可能因声音限制和误吸，降低生命质量，注射喉成形术的发展，为患者提供了一种微创的声带康复方法[11]。

3.2 注射喉成形术的临床发展及注射材料的选择

注射喉成形术最初于1911 年由BRÜNING 等[12]实施，用针头将石蜡注射到声带中。20 世纪80 年代，耳鼻喉科医生开始使用牛胶原蛋白制剂来增强声带。FORD等[10]使用牛胶原蛋白植入物Zyderm用于声带注射。牛胶原蛋白注射的问题，主要起因于受体对异种移植蛋白的超敏性。20 世纪70 年代发明了自体皮细胞培养技术[13]，1995年，LIVESEY等[14]先后制成无细胞真皮基质，WAINRIGHT 等[15]开展了无细胞真皮基质的临床研究。

脱细胞真皮基质具有生物相容性，易注射，是一款安全材料，能有效地改善声门功能不全症状，改善长期声音嘶哑。相对于国外在注射喉成形术方面的长时间的产品研究，目前，国内缺少国家市场监督管理总局批准的，用于声带注射或注射喉成形术的产品。绝大多数耳鼻咽喉科和头颈外科医生使用自体脂肪注射，以改善声门不全导致的症状，治疗发声障碍。近年来，也有少数临床医生使用透明质酸[16]来改善喉发声功能，以治疗发声障碍。

本研究使用新型组织工程材料脱细胞真皮基质[17]，对因手术造成喉返神经损伤引起声带麻痹的患者，进行声带修复治疗。治疗时使用的脱细胞真皮基质，是国家市场监督管理总局批准的临床注册产品，在美容整形、创面修复等领域中的临床应用效果较好[18]。颗粒脱细胞真皮的免疫原性不强，生物相容性好，容易注射到声带固有层深层的韧带部分，起到“生物支架”的作用，且炎症反应小。本研究中，患者声音嘶哑和误吸等症状，在初次治疗后，都有较为明显的改善，并且无并发症出现。部分患者由于需要放化疗或自身问题等因素，没有接受第二次治疗，导致治疗效果欠佳。

3.3 笔者的经验

声带注射治疗后，肿瘤复发压迫导致的声音嘶哑，再次注射效果不佳。部分患者接受第一次注射后，第二次未进行注射，导致治疗效果不能达到预期，需进行2至3次注射，才能达到最佳效果。声带注射不仅在短期有效，在2个月以后（距离第二次注射30 d）还能有持续效果。患者主观评判对效果的判断有一定影响。因此，为得到相对客观的结果，一般需要两位及以上的医生对患者的主观评价进行评估。

综上所述，使用标准化脱细胞真皮基质注射喉成形术，治疗因喉返神经损伤引起的声带麻痹，安全有效，值得临床应用。