基于数据挖掘的王笑民教授治疗非小细胞肺癌的用药规律

丁彤晶 念家云 张佳慧 陈宇晗,3 王秀慧,3 于明薇 王笑民

(1 首都医科大学附属北京中医医院,北京,100010; 2 首都医科大学,北京,100069; 3 北京中医药大学,北京,100029)

肺癌是我国目前发病率及死亡率最高的恶性肿瘤,备受肿瘤学术界的关注[1]。但是由于其隐匿性,超过2/3的患者在发现时已为进展期,失去了手术机会,其5年生存率约10%[2]。而其中非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC)是肺癌中最常见的病理类型,占所有肺癌患者的85%～90%[3]。在治疗方面,西医手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等手段虽然在一定程度上可以减轻肿瘤负荷,但是同时也严重影响到患者的生命质量[4-6]。近年来,随着中医药的不断发展,其在治疗恶性肿瘤相关病证的作用逐渐得到认可,不仅可以有效抗癌抑瘤,还能明显缓解西医治疗后的不良反应,给肿瘤患者带去福音。

王笑民教授师从国家级名老中医、我国中医肿瘤奠基者郁仁存老先生,在扶正祛邪的学术思想基础上,不断深入原创性的肿瘤基础理论研究,以中医肿瘤理论创新为着眼点,从病位、病性、病势、标本缓急等方面探究疾病发生发展规律,从时机、治则、治法、药物品种及剂量的不同选择来探索疾病治疗思路,用中医的思维方法对癌病进行研究。对于NSCLC的治疗,无论是发病早期、维持期、进展期、恢复期,王笑民教授均紧抓中医病机,合理进行处方用药,单纯中药有效缩小了肿瘤病灶、降低了肿瘤标志物水平,同时改善了患者的相关症状,收效良好。本研究建立在数据挖掘的方法基础上,对王笑民教授治疗NSCLC的用药处方进行分析,进而探讨其用药规律及临证诊疗思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本研究所纳入的病例均为2019年1月至2020年1月首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科王笑民教授门诊患者。

1.2 纳入标准 1)NSCLC的诊断符合《现代肿瘤学》[7]的标准;2)各项检验检查结果及四诊信息记录完整;3)处方用药针对NSCLC主病,中药服用时间在1个月以上的医案。

1.3 排除标准 1)由其他脏器肿瘤转移至肺脏者;2缺乏病理学或细胞学诊断依据者;3)合并其他脏器原发病灶者。

1.4 数据的规范与数据库的建立

1.4.1 数据库的建立 对于入选的病历资料,由1名研究者进行相关信息的提取,主要内容包括:1)人口学资料,疾病诊断与分期,病理结果以及手术、放疗、化疗情况;2)中医主症、中医辨证、方药组成。处方选择要求针对肿瘤主病或主症用药,且连续使用时间超过1个月,每个病例选择处方2～5首,无特殊药物改动的处方。3)患者就诊时间为2019年1月至2020年1月。

1.4.2 数据库的规范 为减少在数据挖掘过程中由于相关名词术语等不统一所导致的误差,在病历资料相关信息提取后,对主症、中药名称进行规范化处理。症状、证型名词的规范参照《中医诊断学》[8]、《郁仁存中西医结合肿瘤学》[9]及《中医内科学》[10],中药名称规范参照《中药学》[11]。将筛选后的数据录入,建立方药数据库,录入过程中双人进行数据核对,以确保原始医案中方药的准确性及统一性,确认信息无误后进行统计分析。

1.5 数据分析 1)Excel软件,建立王笑民教授中医药治疗NSCLC的数据库。2)SPSS Statistics25.0统计软件,a频数、频率分析:统计NSCLC患者的中医辨证分型及中医治疗的频数比例、总体方剂及药物的分布规律、常用药物功效的分类统计、常用药物性味归经情况。b聚类分析:对高频药物进行聚类分析,先用K-均值聚类的方法确定聚类类别数,再对高频药物运用系统聚类法,得出核心药物的具体分类。3)SPSS Modeler18.0统计软件:对高频药物进行关联规则分析,根据合适的支持度、置信度、提升度与部署能力等确定多对关联药物,最终得出常用药对及处方。

2 结果

2.1 基本信息 本研究最终纳入病例168例,男82例,女86例,年龄33～83岁,平均年龄58岁。

2.2 频数、频率分析

2.2.1 中医主症统计结果 共统计中医主症104条,排除频数在10次以下的症状,定义频数在10次及以上的症状为常见症状,共28条主症,其中以咳嗽、咳痰、眠差等较为多见。见表1。

表1 中医主症统计结果

2.2.2 中医证型统计结果 共统计中医证型16条,其中以瘀毒、相火妄动、脾虚这3种证型最为常见,瘀毒证证候多见胸部刺痛、痛有定处,面色黯黑,或唇甲青紫,舌质紫暗或暗红或有瘀点瘀斑,脉细涩;相火妄动证证候多见咳嗽咳痰、胸闷喘急,咽干咽痛,夜寐不安,舌红苔黄,脉数或滑;脾虚证证候多见纳少,腹胀,口淡无味,大便溏薄,伴见少气懒言,四肢乏力,面色萎黄或淡白,舌淡苔白,脉缓弱或细。见表2。

表2 中医证型统计结果

2.2.3 中药频数、频率分析 所纳入处方中,共纳入处方424首,涉及药物181种,累及用药次数9 064次。单个处方用药最多35味,最少18味,平均每个处方用药约22味。对纳入处方中涉及的药物进行频次统计,排除频数在100以下的中药,定义频数在100及以上的中药为高频中药,共29味,龙葵、车前子、白花蛇舌草、半枝莲、白英等药物最为常用。见表3。

表3 中药频数、频率分析结果

2.2.4 高频药物功效分析 通过对药物功效进行分析,发现清热解毒类中药最为常用,以龙葵、白花蛇舌草、半枝莲、白英等为主;其次是补气类,以生黄芪、党参、炙甘草、炒白术、大枣为多用;第3位的则为清热燥湿类,以黄芩、苦参较为常用。见表4。

表4 高频药物功效分析结果

2.2.5 高频中药性味归经频数、频率分析 高频中药所涉及归经达11条,高频中药归经以肺、肝、脾为多。见表5。高频中药药性频数前3位的分别为寒、微寒、温。见表6。高频中药药味以甘、苦、辛最为多见。见表7。

表5 高频中药归经结果

表6 高频中药药性结果

表7 高频中药药味结果

2.3 高频中药聚类分析结果 5组聚类的结果更符合中医理论指导用药。见图1,表8。经聚类分析,得出5组,分别为:C1(龙葵、车前子、白花蛇舌草、半枝莲、白英),C2(法半夏、肉桂、防风、白芍、桂枝、土鳖虫),C3(柴胡、黄芩、生黄芪),C4(麦冬、川芎、苍术、桑白皮、知母、熟地黄、苦参),C5(黄连、炒白术、大枣、炙甘草、党参、砂仁、干姜、茯苓)。

图1 王笑民教授治疗NSCLC高频药物系统聚类分析树状图

表8 王笑民教授治疗NSCLC高频药物聚类分析结果

2.4 高频中药关联规则分析结果 由表9得知柴胡→法半夏、黄芩→法半夏、黄芩→白芍、柴胡→白芍分别以8.27、8.04、7.57、7.09的部署能力位居前4位,白花蛇舌草→龙葵、防风→炒白术以4.49的部署能力并列第5位,白英→白花蛇舌草、龙葵、白英→半枝莲、白花蛇舌草、龙葵以4.26的部署能力并列第6位,白花蛇舌草→白英以4.02的部署能力位居第7位,生黄芪→炒白术、白英→车前子、黄芩→柴胡以3.31的部署能力并列第8位,且支持度均超过33%,置信度均高于85%。高频药物之间关联规则分析用网状图展示,可以直观看到高频药物之间的关联关系及强弱,药物之间连接线越粗,关联度越高,见图2。

图2 基于关联规则治疗NSCLC处方的网络(支持度≥15%)

表9 关联规则分析结果

2.5 症-证-药关联分析 根据关联规则,设定参数支持度≥10%,置信度≥40%,提升度(增益)>1,部署能力>1,运用Apriori算法进行关联分析,得出症状-证型关联结果。见表14。放在方法相火妄动→气短以11.58的部署能力位居第1位,相火妄动→眠差以8.27的部署能力位居第2位,相火妄动→大便不成形以7.56的部署能力位居第3位,脾虚→纳差以6.38的部署能力位居第4位。见表10。

表10 症-证关联分析结果

同样地，根据关联规则，设定参数支持度≥40%，置信度≥80%，提升度(增益)>1，部署能力>1，运用Apriori算法进行关联分析，筛选出后项为证型、前项为方药的条目，得出证型-中药关联结果，所有关联结果增益相同，部署能力差距不大，可见瘀毒证型最为常见，用药多以生黄芪配以龙葵、白英、半枝莲、白花蛇舌草、土鳖虫加减而成。见表11。

表11 证-药关联分析结果

3 讨论

NSCLC为肺癌发病人群中最常见的类型,现代医学的治疗手段可能对不少患者造成心理及经济上的负担,同时,由于药物及毒素积累也会对患者的生命质量产生影响。中医药作为我国中医学,随着其研究的不断增加,大量的临床研究结果显示,中医药在NSCLC的维持治疗中占据了一定优势,尤其在提高患者生命质量、缓解相关临床症状,以及在延长无进展生存期和总生存时间等方面有积极作用[12]。因此,近年来,中医药对于NSCLC治疗的地位不断提升,王笑民教授认为,NSCLC的中医治疗应整体与局部相结合,审证求因、辨证论治,同时注意结合患者不同症状表现对症治疗。

3.1 中医症状与证型分析 通过对所纳入的王笑民教授治疗NSCLC有效病例的症状及辨证分型进行描述性统计发现,无论是早期、晚期还是恢复期的NSCLC患者,其临床症状以咳嗽、咳痰、眠差、乏力、气短、大便不成形等较为多见。NSCLC病位在肺,癌毒的化生始于肾精的异化,一部分元阳变异生毒,阳气不足,无以布散濡养,肾之气化不利,纳气失司,脾之运化不足,则见周身乏力、气短、大便不成形等症;下之肾元不足,无以潜阳,虚火上扰则火炎愈上,水浅水寒于下,上下交通受阻则上焦火热炎盛、扰乱心神,夜间阳不入阴则寐差;加上肺火燔灼,无以宣发,则变为咳嗽,热邪炼液为痰,则出现咳痰症状,可见中医辨证则以瘀毒、相火妄动、脾虚、肝郁、脾肾不足最为常见。因此,王笑民教授在临证治疗中,以“泻其有余,补其不足”的治疗方针,确立了清热解毒、活血通滞、疏肝醒脾的治疗大法,同时对症施治、辨证用药。

3.2 用药特点与思路 在药物功效方面,王笑民教授认为癌病的发病与毒邪的结聚有着紧密的联系[13],其由肾精变异所化,癌毒产生后,壮火食气,夺取了人体的部分元气元阳,使机体内气血津液的正常运行出现了障碍,产生了如血瘀、气滞、痰浊、水湿等病理产物,阴阳不相协调,故而致病[14]。因此,王笑民教授临证使用清热解毒类中药最为多见,以龙葵、白花蛇舌草、半枝莲、白英等为主,补气类次之,以生黄芪、党参、炙甘草、炒白术、大枣为多用。

在药物归经方面,王笑民教授认为本病病位在肺,癌毒郁于内,故而恢复正常的宣发肃降则清解畅达为治;同时,癌毒的化生来源于肾精的异化,实则泻其子[15],泻肝调肝,道路通则毒得以疏泄;另外,究其虚及何处,王笑民教授认为中焦为首,虚则补之,健运和以为生;最后,穷则思变,心神不稳,元神失司,正常节律被扰,导致肾精的变异则化生癌毒[16]。因此,王笑民教授临证治疗本病的药物归经以肺、肝、脾、胃、心为多。

在药物性味方面,一方面,苦寒类药物应用最为广泛,正因为癌毒独特的火热之性,热者寒之,加上其病位在肺,肺为娇脏,烈火燔灼而伤阴,需要以性凉之品寒润治之。另一方面,辛味药能宣发散之,使火热之邪得以外泻,使湿浊瘀阻得以畅达,如此则不与毒邪胶着,甘味药能缓能和,能补养和中、调和药性,使苦寒伐而不过,辛散发而适度,如此方能治。

3.3 辨证施治与方药运用 将王笑民教授在临证治疗NSCLC中的高频药物进行聚类统计分析可以发现,1)清热解毒必不可少,龙葵、白英、白花蛇舌草、半枝莲清泄火热、解毒排毒,添以车前子开通疏导,使毒热化解排泄。2)化痰活血周转为生,癌毒为病,所化生的痰湿瘀滞与毒热胶着不化则无以为生,因此,以法半夏清化痰阻,土鳖虫搜剔活络,肉桂温阳化气使气行血通,同时合以桂枝、白芍、防风调和营卫、固护卫阳。3)病位在肺,以麦冬、桑白皮清泄肺热、宣发润燥为治,知母、苍术、川芎解热、湿、血郁,开而化之,熟地黄滋阴养血、助通血滞,苦参苦寒燥湿、助解湿热。4)四君补养益气、健脾和胃,砂仁、干姜、大枣醒脾扶正,添以黄连使补不过壅。

将王笑民教授临证治疗NSCLC的高频药物之间做关联规则分析可以发现,1)清热解毒结合排毒祛邪,癌毒阳热之邪蕴积体内,不断侵袭流散,在清热解毒的同时,需要给邪以出路,因此,在龙葵、白英、白花蛇舌草、半枝莲的基础上,加上了车前子通利下泄;2)条达通畅结合调和营卫,人体枢机运营正常则气血通达,若肝气不舒,则易生郁滞,升降失司,若营卫不和,则固护不济,易受邪扰,因此,使用柴桂剂,可在疏利的同时通达内外;3)协调上下结合调济火水,上下火水分离则无以交互,上下沟通受阻,中焦阻遏。因此,上有黄连、桑白皮清散火热,下有肉桂温肾水潜龙火,中有生黄芪、炒白术、防风健脾和中、固护中土。

将王笑民教授临证治疗NSCLC患者的症状、证型及药物分别进行症-证关联和证-药关联后,可以得出NSCLC患者由于肾精变异,癌毒蕴积,相火妄动,火郁于内,无以宣发肃降,则见咳嗽;火郁日久,灼伤津液,耗伤真阴,下之肾水无以上济,上之火热难以下潜,脾虚无以运化甚则脾阳不足,则生口干、眠差、纳差、大便不成形;火热毒邪日益肆虐,炎热之力日趋猖獗,壮火食气,则见胸闷、气短之症;火热癌毒郁积而滞,上下调济不灵,不通生瘀。因此,在治疗上,一方面,癌毒由生,半枝莲、白花蛇舌草、龙葵、白英清解癌毒,加上车前子通调,使毒得以排之,同时,以土鳖虫等搜剔之品通络行滞,解郁化瘀;另一方面,消除壮火癌毒之时,需要兼顾正邪之间的关系,在合适的时期添以生黄芪等,虚则补之,修补元气。

4 结论

通过频数分析的方法,对王笑民教授临证治疗NSCLC的用药规律进行挖掘,从中医症状与辨证出发,探析其临证治疗原则与思路,为本病治疗提供参考,遵循“泻其有余,补其不足”的理论思想,确立了清热解毒、活血通滞、疏肝醒脾的治疗大法;同时,从药物功效、性味、归经等方面对用药特点进行思考,发现治疗本病王笑民教授首以清热解毒排毒为首,辅以疏肝健脾、周转运营,同时化痰活血通滞为治,辨证对症用药;最后,对王笑民教授治疗该病的组方与辨证应用进行探讨,通过聚类分析的方法形成不同聚类类别,得出了以龙葵、白英、半枝莲、白花蛇舌草、车前子为主的解毒方、法半夏、土鳖虫、肉桂、桂枝、白芍、防风为主的通滞方,麦冬、桑白皮、知母、苍术、川芎、熟地黄、苦参为主的清利方,更有四君、砂仁、干姜、大枣为主的扶正方,王笑民教授临证用药,为中医治疗NSCLC提供临床参考依据;通过关联规则分析得出药对使用规则,得出了以龙葵、白花蛇舌草为主的清热解毒,以柴胡、法半夏为主的理气散结,以防风、炒白术为主的益气扶正。通过症-证-药的关联结果的用药分析得出在非小细胞肺癌疾病发展不同时期的用药特点:初期邪盛时,大剂清热解毒攻之,如半枝莲、白花蛇舌草等物;初期邪毒尚存时,以清毒排毒泄之,如车前子等品;进展期痰毒瘀阻,须以通络行滞、搜剔走行之品解之,如土鳖虫等;恢复期清解余毒、通调治之,加上扶正补虚、固护元气,如生黄芪等。

目前的肿瘤治疗就是以现代医学如手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等手段为主,而中医药则是去减毒或者增效,总是西医为主,中医为辅。所以,王笑民教授认为在现代医学飞速发展的时代里,作为我国中医学,一定要有正确创新的理论去指导临床实践,才有可能在我们的专业发展领域中得到突破。因此,王笑民教授不断从中医经典、中医基础理论出发,深入研究癌病的病因病机,从中找到突破,辨证为纲,创新用药,不断发挥我们中医药治疗肿瘤的优势。

利益冲突声明:无。