口服中成药治疗舒张性心力衰竭的网状Meta分析

任 方 杜廷海 张露苗 史梦龙 胡 心 王路瑶 边颂博 毛垚耀

(1 河南中医药大学,郑州,450046; 2 河南中医药大学第一附属医院,郑州,450000)

射血分数正常的心力衰竭又称舒张性心力衰竭(Diastolic Heart Failure,DHF)是心力衰竭的重要类型之一,表现为左心室收缩功能正常的情况下,左心室舒张末期压增高、患者每搏输出量减少。在全球范围内的心力衰竭患者中,DHF发病率占总数的50%以上[1],且随着人口老龄化及预期寿命延长,发病率呈逐年上升趋势,已成为一个备受瞩目的公共健康问题。

目前,西医尚无确切改善DHF患者临床预后的理想药物,临床治疗主要采取改善症状、治疗心血管基础性疾病和并发症等对症治疗,如应用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂等[2],皆存在应用效果不佳[3]、不良反应明显及改善临床预后证据不足等问题[4]。近来已有不少研究证实,口服中成药治疗DHF可明显改善心功能、提高左室舒张功能、6 min步行距离、中医证候积分及生命质量等[5-9]，因此，口服中成药联合西医常规治疗值得推荐。鉴于相关中成药品类繁多，且缺乏中成药之间直接比较研究，本研究运用网状Meta分析方法间接比较各种中成药干预措施之间有效性与安全性，以期为临床中成药选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)、PubMed、EMbase、Cochrane Library等数据库中已公开发表的有关中成药治疗DHF的相关研究,时限为各数据库建库至2020年11月,依据各数据库检索规则进行主题词结合自由词的方式检索。

中文检索词包括:“中药”“中成药”“中医”“中西医”“片”“散”“丸”“胶囊”“颗粒”“剂”“口服液”“DHF”“射血分数保留心力衰竭”“射血分数正常心力衰竭”“收缩功能正常心衰”“舒张功能不全心衰”“对照试验”等,英文检索词包括:“Diastolic Heart Failure”“DHF”“HFpEF”“heart failer with preserved ejection fraction”“Chinese patent medicine”“traditional Chinese medicine”等。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT),语种限制为中、英文,不考虑是否采用盲法。

1.2.2 研究对象 临床确诊为DHF的患者,不限制性别、年龄、种族。

1.2.3 干预措施 对照组患者按照DHF治疗指南方案予西医常规治疗,主要包括应用利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸酯类药物、降脂类药物、抗血小板聚集药物等,加用或不加用安慰剂;观察组在对照组基础上加用国家药品监管部门批准上市的中成药,使用剂量、治疗时长等不限。且2组受试者均未有额外的中医治疗方法。

1.2.4 质量评价标准 2名研究员严格依照Cochrane手册5.3中推荐偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚风险评估。包括随机分配、分配隐藏、受试者及实施者盲法干预、结果盲法评价、结果数据完整性、选择报告研究结果、其他偏倚7个条目。每个条目按“低风险”“风险未知”“高风险”进行偏倚风险评估。

1.3 排除标准 1)诊断或疗效评定标准未提及的文献;2)结局指标不符的文献;3)重复发表的文献;4)数据错误或不完整的文献。

1.4 诊断标准 符合下列任一诊断标准:1)1995年《充血性心力衰竭诊断和治疗对策》[10];2)2001年中国心力衰竭学会第二次修订标准[11];3)2005年美国心脏协会/美国心脏病学“成人慢性心力衰竭诊断和治疗指南”;4)2007年《慢性心力衰竭诊治指南》[12];5)2010年《射血分数正常心力衰竭诊治的中国专家共识》[13];6)2012年欧洲“2012 ESC-急慢性心力衰竭的诊断与治疗指南”;7)2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[14]。

1.5 资料提取 2名研究员遵循事先设定的纳排标准独立进行文献筛选,首先将检索所得文献题录导入文献管理软件NoteExpress,经系统查重后,阅读题目及摘要初步筛选,其次针对剩余文献获取全文并阅读,最终确定纳入文献。对纳入文献交叉核对及数据提取,若产生分歧则由2人讨论决定或由第3方评判。提取内容包括文献的基本信息、偏倚风险因素、疗程、结局指标等。

1.6 统计分析 本研究用Stata13.0进行传统Meta分析有效性后，依据频率学进行网状Meta分析，所有指标均采用mvMeta、network程序包以随机效应模型进行分析。研究指标若为分类变量则采用比值比(OR)，若为连续变量则采用标准化均数差(Standardized Mean Difference，SMD)，并均以效应值及其95%置信区间(Confidence Intercal，CI)表示。

采用RevMan5.3进行文献质量评价。绘制网状关系图时,图中点的大小代表该干预措施样本量的多少,连线粗细表示两干预措施间直接证据的数量。当网状关系图中存在闭合环时,需要进行不一致性检验评估直接比较和间接比较结果间的一致程度,由于本研究2个结局指标均无闭合环形成,故未进行不一致检验。使用累计曲线下的概率面积(Surface Under the Cumulative Ranking Area,SUCRA)概率排序对各个治疗措施的每项指标进行排序。最后绘制“比较-校正”漏斗图识别研究间是否存在小样本效应,纳入研究是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索到662篇相关文献,导入文献管理软件NoteExpress后去除重复文献42篇,阅读题目及摘要后去除513篇,阅读全文后最终纳入39篇文献。筛选流程见图1。

图1 筛选流程

2.2 纳入研究表 纳入的39项研究中共涉及暖心胶囊、芪苈强心胶囊、通心络胶囊、益心舒胶囊、芪参益气滴丸、养心氏片、益气复脉胶囊7种中成药[共39篇研究纳入网状Meta分析]。样本量为3 668例,其中观察组1 855例、对照组1 813例,所有研究均描述基线具有可比性,纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究特征

2.3 纳入文献的质量评价 39项研究中有14项研究[15,19,24,26,32,35-36,40-41,46-48,54-55]采用随机数字表分组,2项研究[25,31]采用抽签法随机分组,2项研究[27,33]采用计算机随机分组,1项研究[50]采用入院就诊顺序分组,其余20项研究[16-18,21-23,28,30,34,37-39,42-45,49,51-53]仅提及“随机”或未描述分组方式。2项研究[15,33]对照组使用了安慰剂。1项研究[15]报告了分配隐藏及盲法情况。所有研究数据完整性较好,不存在选择性报告偏倚。见图2。

图2 偏倚风险评价

2.4 有效率

2.4.1 传统Meta分析 纳入31项研究[15-24,28-39,41-43,45,48-53],在治疗有效率方面分析结果显示,西医常规治疗联合芪苈强心胶囊、联合通心络胶囊、联合益心舒胶囊、联合芪参益气滴丸优于西医常规治疗,差异有统计学意义。其余干预措施与西医常规治疗比较,差异无统计学意义。见表2。

表2 有效率的传统Meta分析

2.4.2 证据网络图 31项研究[15-24,28-39,41-43,45,48-53]报告了有效率,涉及7种中成药,共2 825例患者,形成7个直接比较,各干预措施间无闭合环形成。见图3。

图3 有效率的证据网络注:NXJN+CT:暖心胶囊+西医常规治疗;QLQXJN+CT:芪苈强心胶囊+西医常规治疗;TXLJN+CT:通心络胶囊+西医常规治疗;YXSJN+CT:益心舒胶囊+西医常规治疗;QSYQDW+CT:芪参益气滴丸+西医常规治疗;YXSP+CT:养心氏片+西医常规治疗;YQFMJN+CT:益气复脉胶囊+西医常规治疗;CT:西医常规治疗

2.4.3 网状Meta分析 产生28个两两比较中有5个差异有统计学意义(P<0.05),结合OR及95%CI可知,在治疗有效率方面,相比于仅西医常规治疗,西医常规联合芪苈强心胶囊、联合通心络胶囊、联合益心舒胶囊、联合芪参益气滴丸、联合养心氏片疗效更佳。其余干预措施两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 有效率的网状Meta分析[OR(95%CI)]

2.4.4 SUCRA排序 结果显示在有效率方面,西医常规治疗联合养心氏片成为最佳干预措施可能性最大,概率排序依次为:西医常规治疗联合养心氏片>联合芪参益气滴丸>联合芪苈强心胶囊>联合通心络胶囊>联合益气复脉胶囊>联合暖心胶囊>联合益心舒胶囊>西医常规治疗。见图4。

图4 有效率累积概率注:NXJN+CT:暖心胶囊+西医常规治疗;QLQXJN+CT:芪苈强心胶囊+西医常规治疗;TXLJN+CT:通心络胶囊+西医常规治疗;YXSJN+CT:益心舒胶囊+西医常规治疗;QSYQDW+CT:芪参益气滴丸+西医常规治疗;YXSP+CT:养心氏片+西医常规治疗;YQFMJN+CT:益气复脉胶囊+西医常规治疗;CT:西医常规治疗

2.4.5 小样本效应评估 做有效率方面的小样本效应评估,各个圆点代表纳入的各项研究,各个颜色表示不同的干预措施。比较-校正漏斗图显示少量研究分布较离散,提示可能存在发表偏倚或小样本效应。见图5。

图5 有效率小样本效应评估漏斗图注:NXJN+CT:暖心胶囊+西医常规治疗;QLQXJN+CT:芪苈强心胶囊+西医常规治疗;TXLJN+CT:通心络胶囊+西医常规治疗；YXSJN+CT：益心舒胶囊+西医常规治疗；QSYQDW+CT：芪参益气滴丸+西医常规治疗；YXSP+CT：养心氏片+西医常规治疗；YQFMJN+CT：益气复脉胶囊+西医常规治疗；CT：西医常规治疗

2.5 改善E/A比值

2.5.1 传统Meta分析 纳入28项研究[15-16,22-27,32-41,43-51,53],在改善E/A比值方面分析结果显示,西医常规治疗联合芪苈强心胶囊、联合益心舒胶囊、联合暖心胶囊、联合芪参益气滴丸、联合养心氏片优于西医常规治疗,差异有统计学意义(P<0.05)。其余干预措施与西医常规治疗比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 E/A比值传统Meta分析

2.5.2 证据网络图 28项研究报告了E/A比值,涉及7种中成药,共2 819例患者,形成7个直接比较,各干预措施间无闭合环形成。见图6。

图6 E/A比值的证据网络注:NXJN+CT:暖心胶囊+西医常规治疗;QLQXJN+CT:芪苈强心胶囊+西医常规治疗;TXLJN+CT:通心络胶囊+西医常规治疗;YXSJN+CT:益心舒胶囊+西医常规治疗;QSYQDW+CT:芪参益气滴丸+西医常规治疗;YXSP+CT:养心氏片+西医常规治疗;YQFMJN+CT:益气复脉胶囊+西医常规治疗;CT:西医常规治疗

2.5.3 网状Meta分析 产生28个两两比较中有4个差异有统计学意义。见表5。结合SMD及95%CI可知,在改善E/A比值方面,相比于西医常规治疗,西医常规治疗联合暖心胶囊、联合芪苈强心胶囊、联合益心舒胶囊、联合芪参益气滴丸疗效更佳,其余干预措施两两比较,差异无统计学意义(P<0.05)。见表6。

表5 E/A比值的网状Meta分析[SMD(95%CI)]

表6 不良反应发生情况

2.5.4 SUCRA排序 结果显示,在改善E/A比值方面,暖心胶囊联合西医常规治疗成为最佳干预措施可能性最大。概率排序依次为:西医常规治疗联合暖心胶囊>联合养心氏片>联合芪参益气滴丸>联合益心舒胶囊>联合芪苈强心胶囊>联合益气复脉胶囊>联合通心络胶囊>西医常规治疗。见图7。

图7 E/A比值累积概率注:NXJN+CT:暖心胶囊+西医常规治疗;QLQXJN+CT:芪苈强心胶囊+西医常规治疗;TXLJN+CT:通心络胶囊+西医常规治疗;YXSJN+CT:益心舒胶囊+西医常规治疗;QSYQDW+CT:芪参益气滴丸+西医常规治疗;YXSP+CT:养心氏片+西医常规治疗;YQFMJN+CT:益气复脉胶囊+西医常规治疗;CT:西医常规治疗

2.5.5 小样本效应评估 做改善E/A比值的小样本效应评估,比较-校正漏斗图显示对称性尚可,提示存在发表偏倚和小样本效应的可能性较小。见图8。

图8 E/A比值小样本效应评估漏斗图注:NXJN+CT:暖心胶囊+西医常规治疗;QLQXJN+CT:芪苈强心胶囊+西医常规治疗;TXLJN+CT:通心络胶囊+西医常规治疗;YXSJN+CT:益心舒胶囊+西医常规治疗;QSYQDW+CT:芪参益气滴丸+西医常规治疗;YXSP+CT:养心氏片+西医常规治疗;YQFMJN+CT:益气复脉胶囊+西医常规治疗;CT:西医常规治疗

2.6 不良反应发生情况 18项研究[15-18,21,23,28,31-34,41-42,48-51,53]报道了不良反应发生情况,其中12项研究[17-18,21,23,28,41-42,48-51,53]对照组与观察组均未出现不良反应,其余6项研究[15-16,31-34]报道了不良反应发生的具体情况及例数。见表6。

3 讨论

DHF归属于中医学“心衰”“心悸”“喘证”等范畴,研究发现其中医证候以气虚证、气滞证、血瘀证和痰浊证最为常见,其次为水停证、阳虚证、阴虚证,而临床上大多数患者常二证、三证相兼[54],因此,治疗上多以益气养阴、益气温阳、活血化痰为治则。本研究纳入的7种口服中成药功效皆能与DHF治则相应。

传统Meta分析结果显示,有效率方面西医常规治疗联合芪苈强心胶囊、联合通心络胶囊、联合益心舒胶囊、联合芪参益气滴丸均优于单纯西医常规治疗;改善E/A比值方面西医常规治疗联合芪苈强心胶囊、联合益心舒胶囊、联合暖心胶囊、联合芪参益气滴丸、联合养心氏片均优于单纯西医常规治疗。网状Meta分析结果显示,有效率方面排序前3名的方案是:西医常规治疗联合养心氏片>联合芪参益气滴丸>联合芪苈强心胶囊;改善E/A比值方面排序前3名的方案是:西医常规治疗联合暖心胶囊>联合养心氏片>联合芪参益气滴丸。

本研究结果提示,暖心胶囊在改善E/A比值方面具有显著优势。动物试验研究发现暖心胶囊能够通过激活AMPK/JNK信号通路,减少氧化应激诱导的线粒体依赖性细胞凋亡,从而有效改善小鼠的心脏功能[55]。此外,综合2个结局指标来看,养心氏片、芪参益气滴丸可作为提高有效率及改善E/A比值的次要选择。养心氏片可降低主动脉核因子κB信号通路相关因子肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、血管细胞黏附分子-1(Vascular Cell Adhesion Molecule 1,VCAM-1)、单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1,MCP-1)的表达,抑制心肌炎症反应,同时降低急性心肌梗死小鼠的动脉斑块面积[56]。芪参益气滴丸主要由黄芪、丹参、三七、降香油等4味中药组成,药理研究表明,其通过多种途径改善心肌能量代谢,缓解心力衰竭症状,并能够调节心肌细胞上钙离子通道,抑制心肌纤维化和延缓心室重构[57]。综上所述,在选择口服中成药联合常规西药治疗DHF时,提高有效率可考虑养心氏片,改善E/A比值可考虑暖心胶囊。

本研究纳入研究数量较多,样本量较大,对临床使用口服中成药治疗DHF具有参考意义。但本研究依然存在局限性:1)暖心胶囊及养心氏片仅有1项研究被纳入,可能会影响结果的可靠性。2)本研究中纳入文献质量整体不高,部分研究未说明随机序列产生方法、分配隐藏及盲法情况等。3)本研究缺少中成药直接比较证据,可能影响结果可信度。

研究过程中发现,针对DHF的中医指南或专家共识尚未发布,仍缺少关于治疗DHF的多中心、大样本、随机双盲试验及不同中成药之间的直接比较研究。本研究提示,未来研究应严格按照RCT的方法学设计与实施,并按CONSORT国际标准报道。

利益冲突声明:所有作者均无利益冲突。