补肾活血化痰方治疗肾虚血瘀痰阻证多囊卵巢综合征的临床疗效观察

俞 瑾 吴 阳 朱 静 俞超芹,2

(1 海军军医大学第一附属医院/上海长海医院中医妇科,上海,200433; 2 上海中医药大学,上海,201203)

多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)是育龄期女性常见的一类多因性、内分泌代谢紊乱性、遗传异质性疾病[1-2]。PCOS临床表现多样,常见如月经不调、稀发、排卵或无排卵性不孕、多毛、痤疮、黑棘皮征等,并可引起多种近远期并发症,如肥胖、糖尿病、心血管疾病、子宫内膜癌等[3-4]。PCOS的发病率占育龄期女性的6%～15%[5-6],据统计中国约有1 500万患者,并呈逐年增加趋势。PCOS病因病机复杂多样,目前,尚无理想的治疗方案,严重困扰着育龄期女性的身心健康和生命质量[7]。因此,积极探寻治疗PCOS的有效药物是妇科内分泌领域研究的重点内容。中医药是中华民族的瑰宝,可以多途径、多靶点的改善PCOS患者的临床症状,且不良反应小,无药物依赖性,受到越来越多PCOS患者的青睐[8-9]。补肾活血化痰方是治疗肾虚血瘀痰阻证PCOS患者的经验方,在长期的临床实践中取得了较满意的治疗效果。本课题采用随机、对照的临床试验研究方法,明确补肾活血化痰方治疗肾虚血瘀痰阻证PCOS的临床疗效,为补肾活血化痰方的临床推广应用奠定基础,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年12月海军军医大学第一附属医院中医妇科收治的肾虚血瘀痰阻证患者225例作为研究对象,按照随机数字表法及受试患者入组的先后顺序分为对照组(n=112)和观察组(n=113)。观察组患者年龄27～38岁,平均年龄(32.57±5.44)岁;对照组年龄28～38岁,平均年龄(33.18±4.97)岁。观察组患者病程0.5～13年,平均病程(6.28±6.33)年;观察组患者病程0.4～12年,平均病程(5.83±6.25)年。根据视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale,VAS)(7～10分为重度疼痛,4～6分为中度疼痛,1～3分为轻度疼痛,0分为无痛)对入组患者经行腹痛症状进行评分,其中,对照组患者疼痛评分为0～3分,平均评分(1.72±1.03)分;观察组患者疼痛VAS为0～3分,平均评分(1.98±1.17)分。2组患者一般资料比较,差异无统计学意义(t=0.375,t=0.268,t=0.322,P>0.05),具有可比性。本研究方案符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》原则,获海军军医大学第一附属医院伦理委员会批准(伦理审批号:ChiECRCT-20160050)且获得患者的知情同意。

1.2 诊断标准

1.2.1 PCOS诊断标准 参照欧洲人类生殖和胚胎学会(European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)和美国生殖医学会(American Society for Reproductive Medicine,ASRM)于2003年荷兰鹿特丹会议修订的PCOS诊断标准,即ESHRE/ASRM标准[10]:1)稀发排卵或无排卵;2)临床和(或)生化的高雄激素血症(临床高雄激素症,多表现为多毛、痤疮、秃顶等);生化高雄激素症,主要是其生化参数睾酮≥0.53 μg/L;3)卵巢多囊样改变:超声提示卵巢的一侧或双侧见直径2～9 mm的卵泡≥10～12个,和(或)单侧卵巢体积≥10 cm3,卵泡的分布可忽略;4)以上3项中符合其中2项,并需排除其他因素引起的高雄激素血症,如库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤等。

1.2.2 “肾虚血瘀痰阻证”中医诊断标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[11]有关规定拟定“肾虚血瘀痰阻”证型诊断标准。主症:1)月经量少甚或闭经,不孕,经色紫暗。2)腰膝酸软,头晕耳鸣,形体肥胖,胸闷泛恶。次症:经行腹痛,胀痛拒按,块下痛减。典型舌脉:舌质白腻,脉滑,或舌质暗,有瘀点,脉沉涩。凡具备主症加典型舌脉者或具备主症中一项加次症及典型舌脉者即可确诊。

1.3 纳入标准 1)同时符合上述PCOS的西医诊断标准和“肾虚血瘀痰阻证”中医诊断标准者;2)年龄18～42岁者;3)未行药物、饮食及运动等疗法者;4)曾行药物治疗但已停药3个月以上者;5)自愿参加本临床研究者。需要同时符合以上4条方可纳入。

1.4 排除标准 1)年龄<18岁,或>42岁者;2)其他原因所导致的与PCOS临床和(或)内分泌征象相仿的疾病者;3)合并有心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病,以及精神病者;4)过敏体质、对本处方中的已知药物过敏或可引起不良反应者;5)资料不全,或无法判断疗效等影响疗效或安全性评价者。

1.5 脱落与剔除标准

1.5.1 脱落标准 主要指未能如期完成临床研究方案的入组病例,包括:1)自行退出者;2)患者出现不适合继续治疗症状等情况,研究者令其退出者;3)失访者。

1.5.2 剔除标准 1)未按规定服用药物或者间断用药者;2)使用其他可能干扰疗效评价的药物,以致无法正常评估者。

1.6 治疗方法 自患者月经周期(或黄体酮撤退性出血)第4天开始,对照组患者口服炔雌醇环丙孕酮片(达英35,每片含醋酸环丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg,德国先灵合资药业,批号:H20140240),2.035 mg/片,1片/d,连服21 d为1个周期,停药7 d后续服下1个周期;观察组患者口服补肾活血化痰方(由熟地黄15 g、炒白芍9 g、醋鳖甲6 g、皂角刺9 g、夏枯草15 g、海藻15 g、石菖蒲15 g、当归9 g等中药组成,由长海医院中药房统一制备成水煎剂约300 mL,150 mL/次,2次/d,经期停服)。2组患者均连续治疗3个月经周期,并于治疗后随访3个月。

1.7 观察指标与方法

1.7.1 周期排卵率 2组患者均于随访期间连续监测基础体温3个月,根据公式计算患者的周期排卵率,周期排卵率(%)=排卵周期数/(排卵周期数+未排卵周期数)×100%。

1.7.2 人体测量学指标及临床症状 比较2组患者治疗前后的体质量指数(Body Mass Index,BMI)[BMI=体质量(kg)/身高(m2)]和腰臀比(Waist-to-hip Ratio,WHR)[WHR=腰围(cm)/臀围(cm)]的变化情况;观察2组患者治疗前后各项临床症状(主要包括多毛、痤疮、黑棘皮症评分)以及中医证候(主要包括月经不调、经行腹痛、经色紫黯以及痤疮、腰膝酸软、头晕耳鸣、胸闷泛恶症状)的变化情况。其中多毛评分参照Ferriman-Gallwey评分标准;痤疮评分参照Rosenfield评分标准;黑棘皮评分参照黑棘皮症评分标准。

1.7.3 实验室检查 分别于治疗前后获取患者月经周期第2～5天静脉血,采用放射免疫法对患者血清性激素[主要包括睾酮(Testosterone,T)、雌二醇(Estradiol,E2)、黄体生成素(Luteinizing Hormone,LH)、促卵泡素(Follicle-stimulating Hormone,FSH)、(硫酸脱氢表雄酮(Dehydroepiandrosterone Sulfate,DHEAS)、催乳素(Prolactin,PRL)]水平以及代谢相关指标[空腹血糖(Fasting Blood-Glucose,FBG)、胰岛素释放试验相关指标(包括胰岛素0 min、胰岛素30 min、胰岛素60 min、胰岛素120 min、胰岛素180 min)]进行检测,并结合公式计算胰岛素曲线下面积[IAUC=0.5×(胰岛素0 min+胰岛素180 min)+0.75×胰岛素60 min+胰岛素30 min+胰岛素120 min]、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR=FBG×空腹胰岛素/22.5)及胰岛素敏感指数[ISI=1/(FBG×F胰岛素)]。

1.7.4 超声监测 分别于治疗前后患者月经结束后第2～5天行妇科超声检查,监测患者子宫。卵巢的一般状况(包括子宫内膜厚度、卵巢体积及卵泡个数)和基质血流情况[包括子宫动脉最大流速、子宫血流灌注指数(Perfusion Index,PI)、子宫动脉阻力指数(Resistive Index,RI)以及卵巢动脉流速、卵巢血流PI、卵巢动脉RI]。

1.8 疗效判定标准

1.8.1 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[12]确定2种治疗方案的综合疗效。1)痊愈:月经恢复正常周期,各项临床症状、中医证候消失或基本消失,实验室检测指标恢复正常,基础体温双相或妊娠;2)显效:治疗后月经周期接近正常周期(42 d以内),各项临床症状、中医证候明显改善,实验室检测指标一定程度恢复,基础体温至少有1次双相;3)有效:治疗后月经周期3个月内来潮1次以上,各项临床症状、中医证候及实验室检测指标一定程度恢复;4)无效:治疗后,月经周期未见改变,各项临床症状、中医证候及实验室检测指标无明显变化。

1.8.2 安全性评价 密切观察患者治疗及随访期间的不良反应,对补肾活血化痰方及达英35药物的安全性进行评价。

2 结果

2.1 2组患者随访期间排卵情况统计 观察组患者的周期排卵率为67.55%,显著高于对照组的34.52%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者随访期间排卵情况

表2 2组患者治疗前后人体测量学指标、临床症状比较

2.2 2组患者治疗前后人体测量学指标、临床症状及中医证候的改善情况比较 治疗前,2组患者BMI、WHR及各项临床症状、中医证候比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。对照组治疗后,患者月经不调、痤疮症状明显改善(P<0.05)。观察组治疗后,患者痤疮症状以及月经不调、经行腹痛、经色紫黯、腰膝酸软、头晕耳鸣、胸闷泛恶证候得到明显改善,且观察组治疗后患者月经不调、经行腹痛、经色紫黯、腰膝酸软、头晕耳鸣、胸闷泛恶证候所占构成比均显著低于对照组治疗后,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3～4。

表3 2组患者治疗前后各项中医证候变化情况比较[例(%)]

表4 2组患者治疗前后血清性激素水平变化情况比较

2.3 2组患者治疗前后血清性激素及代谢相关指标变化情况 治疗前,2组患者各项性激素及代谢指标比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。对照组治疗后,患者血清T、LH、FSH及LH/FSH水平较前明显降低(P<0.05);观察组治疗后,患者血清E2水平显著增高(P<0.05),LH、LH/FSH、胰岛素60 min、胰岛素120 min、胰岛素180 min及IAUC水平显著降低;与对照组治疗后比较,观察组治疗后患者血清E2、FSH水平显著升高,胰岛素60 min、胰岛素120 min、胰岛素180 min水平以及IAUC显著降低(P<0.05)。见表5～7。

表5 2组患者治疗前后代谢相关指标变化情况比较

表6 2组患者治疗前后代谢相关指标变化情况比较

2.4 2组患者治疗前后子宫卵巢情况及血流情况 妇科超声监测患者子宫内膜厚度、卵巢体积、窦卵泡个数及血流情况显示,对照组药物治疗后,患者卵巢体积较治疗前明显减小,卵泡个数较治疗前明显减少,差异有统计学意义(P<0.05);观察组治疗后,患者子宫内膜厚度以及子宫动脉最大流速、卵巢动脉流速显著增加,卵巢体积和卵泡个数显著下降;其中子宫内膜厚度以及子宫动脉最大流速、卵巢动脉流速明显高于对照组治疗后差异有统计学意义(P<0.05)。见表7～8。

表7 2组患者治疗前后子宫卵巢情况及血流情况比较

表8 2组患者治疗前后妇科超声相关指标变化情况

2.5 2组患者综合疗效判定结果及安全性评价 观察组的临床总有效率为82.39%,显著高于对照组的48.42%(P<0.05)。见表9。

表9 2组患者综合疗效判定结果比较[例(%)]

药物治疗期间,达英35对照组有2例患者服药后出现食欲不振症状,治疗结束停药后症状好转;补肾活血化痰方观察组患者未见明显不适,2组患者随访期间均未见明显不良反应。

3 讨论

PCOS是一类常见的排卵障碍性疾病[13],以雄激素过多、卵巢体积增大、窦卵泡数增加和无优势卵泡形成为主要特征,常合并高LH血症、高胰岛素血症、类固醇激素生成异常等[14-15]。PCOS发病率高、病程长、根治难度大,病理机制复杂不明。现有研究认为,女性正常月经周而复始的维系不仅受到传统的生殖激素的影响,还受到自分泌/旁分泌因子的调节[16]。传统的生殖激素如LH、FSH、T、E2等主要在“下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴”之间进行信息传递。正常情况下该性腺轴通过正反馈与反馈机制,保持着机体内分泌的动态平衡,促使女性的生殖器官发生周期性变化,出现正常的月经周期和排卵周期并为受精卵着床做好准备。若该性腺轴任一环节出现问题均可打破这一平衡,如下丘脑弓状核脉冲分泌促性腺激素释放激素幅度增加,患者继而出现高LH水平,FSH水平不与LH同步增加但又未被完全抑制,小卵泡不断发育却不能达到成熟和排卵的阶段,卵泡膜细胞在高LH的刺激下增生并形成卵巢间质,睾酮水平增加又进一步阻止卵泡的发育成熟,如此形成恶性循环。另外,自分泌/旁分泌因子如抑制素、激活素以及肽类生长因子(胰岛素、生长激素)等,在卵泡的发育过程中起协同作用,联合生殖激素共同调控卵泡的成熟与排出。总之,PCOS疾病的发生发展受到复杂的内分泌网络的调节。在治疗方面,西医目前主要采用手术或药物来调节患者的内分泌,达到改善月经周期或生育的目的。例如,卵巢楔形切除或卵巢打孔可使雄激素下降进而恢复排卵,但存在手术创伤大,易发生卵巢过度刺激征等弊端;药物达英35可以通过释放孕激素、抑制雄激素来恢复月经周期,但存在停药后复发率高、不良反应大等问题。因此,临床上仍需要不断探索新的治疗方案。

中医学古籍中对于PCOS这一疾病的记载大多分散于“月经后期”“闭经”“无子”“断绪”“肥胖”以及“癥瘕”等病症的某些证候范畴内。如《金匾钩玄》中明确阐述:“但凡妇人痰多体质,大都为体肥气虚,痰多可致月经色淡、过期,经血不及期而下多或经闭不行。”《诸病源候论》记录:“无论癥与瘕,均为腹内有结块,出现月水或多或少等证候。”《辨证录》言:“任督之间有疝癥之症,则外多障碍,胞胎缩于病癥之内,往往精不能施”,而致不孕。在女子生长发育以及月经、胎孕等生理活动过程中,“肾-天癸-冲任-胞宫轴”发挥着重要作用,这与西医学的“下丘脑-垂体-卵巢-子宫”轴极为相似。女子的特殊生理与肾、天癸、冲任的功能密切关系,早在《素问·上古天真论篇》中就详细阐述了肾气的盛衰对女子月经与胎孕的自然规律的影响以及天癸、冲任在女子月经与胎孕中的重要作用。中医学认为PCOS是“肾-天癸-冲任-胞宫轴”失调所致[17-18],其病位在肾、肝、脾三脏,其病性为本虚标实,肾虚与脾虚是为本虚,痰阻与血瘀是为标实[19]。2016年形成的《多囊卵巢综合征中西医结合诊断分型规范专家共识(草案)》指出,伴有高血压和/或糖尿病家族史的患者,更容易出现肥胖、月经量少、闭经、不孕和多毛,这类患者多数还伴有口渴不欲饮、便秘、头身沉着、嗜睡、胸闷痰多、面色晦暗、皮肤褶皱色素沉着或黑棘皮症,舌色暗红或有瘀斑,苔白腻,脉沉涩或滑[20]。该专家共识(草案)将此类患者归属于“肾虚血瘀痰阻证”,认为其基本病机是肾精虚弱,痰湿凝滞任冲二脉,气血运行不畅。补肾活血化痰方是我们根据中医学理论并结合多年临床经验自主创制的治疗“肾虚血瘀痰阻证”PCOS患者临床验方,由生地黄、熟地黄、炒白芍、麦冬、知母、黄柏、醋鳖甲、制黄精等15味中药组成,方中以生地黄、熟地黄、制黄精、山茱萸补肾健脾、益精填髓;以麦冬、醋鳖甲、知母、黄柏养阴生津、滋阴润燥;以炒白芍、当归养血敛阴、活血通经;以陈皮、皂角刺、夏枯草、海藻、石菖蒲理气健脾、燥湿化痰;全方重在滋肾阴、调血脉、豁痰湿。在长期的临床实践中,治疗“肾虚血瘀痰湿证”PCOS取得了较满意的临床疗效,目前已申获国家发明专利(专利号ZL202010146981.6)。本临床研究发现,补肾活血化痰方可明显改善PCOS患者月经不调、经行腹痛、经色紫黯、腰膝酸软、头晕耳鸣、胸闷泛恶等临床症状、纠正紊乱的内分泌、增加基础代谢率以及子宫、卵巢的血液循环,促进自发排卵周期的建立,临床总有效率显著高于达英35,且无明显不良反应,值得临床推广应用。

利益冲突声明:无。