度普利尤单抗治疗成人难治性特应性皮炎2 例报告及文献复习

赵雪琪, 朱文静, 牟 妍, 许 蒙, 董 帅, 夏建新

（吉林大学第二医院皮肤科，吉林 长春 130041）

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是2 型炎症驱动的慢性复发性疾病，临床上以湿疹样皮炎和剧烈瘙痒为特征，可伴发过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和哮喘等其他特应性疾病，影响患者生活质量，治疗难度大，AD 患者中经外用或口服糖皮质激素、口服抗组胺药及抗生素等传统治疗后仍控制不佳者称为难治性AD［1-2］。度普利尤单抗作为一种针对白细胞介素（interleukin，IL） 4/13 受体α 链的全人源单克隆抗体，可抑制2 型炎症发展，高效且安全，可作为治疗难治性中重度AD 的新选择［3-5］。研究［6］显示：以16 周为1 个疗程，度 普利尤单抗对传统治疗效果不满意的AD 患者有较好的疗效且安全性较好。但是关于长期应用度普利尤单抗的疗效和安全性、度普利尤单抗减量或停药后AD 复发情况及度普利尤单抗对AD 共病作用的研究较少。本文作者报道2 例成人难治性重度AD 患者，经常规治疗效果不佳后选择皮下注射度普利尤单抗治疗。第1 例患者皮损特殊且并发过敏性鼻炎，应用度普利尤单抗后皮损全部消退，停药后未复发且过敏性鼻炎症状得到控制；第2 例患者长期应用度普利尤单抗，疗效较好且安全性高，减量后未出现复发。

1 临床资料

1.1 一般资料患者1，女性，30 岁，25 年前无明显诱因于臀部出现数个钱币大小红斑和丘疹，累及双下肢，自觉瘙痒明显，就诊于当地医院，诊断为慢性湿疹，给予外用糖皮质激素及口服氯雷他定进行治疗，皮损部分消退，偶有新发皮损。2 年前患者双手背出现密集红斑和丘疹，被覆细小鳞屑，手掌角化并皲裂。患者自行应用抗组胺药和外用糖皮质激素后无好转，逐渐发展至双肘及躯干，瘙痒剧烈且影响睡眠，2020 年12 月就诊于本科。患者既往过敏性鼻炎史5 年，每年秋季过敏性鼻炎症状加重，需口服氯雷他定或左西替利嗪缓解。患者的祖父和姑母患有过敏性鼻炎。患者主述全身皮肤干燥，双手掌见红斑伴皲裂且被覆少许鳞屑，双手背见密集充实粟粒至高粱粒大小丘疹，表面角化，似皮肤淀粉样变，双肘部和双足部皮损增厚且呈苔藓化改变，躯干散在红斑及丘疹，臀部可见抓痕及血痂。AD 积分指数（scoring atopic dermatitis index，SCORAD）、湿疹面积和严重程度指数（eczema area and severity index，EASI）、瘙痒数字评分指数（numeric rating scale，NRS） 和研究者整体评分（investigator’s assessment，IGA）分别为53.1、13.1、7.0 及4.0 分。实验室检查过敏原特异性IgE：蒿 >100 IU·mL－1，6.0 级 阳 性；矮 豚 草：9.4 IU·mL－1，3.4 级阳性。诊断：成人重度AD。

患者2，女性，59 岁。11 年前无明显诱因双手指指背出现红斑和丘疹，自觉瘙痒症状明显，就诊于当地医院诊断为湿疹，给予外用丙酸氟替卡松乳膏、口服左西替利嗪片进行治疗，未见好转，逐渐波及整个手背伴手部肿胀，自觉疼痛，之后皮损发展至颈部、躯干及双下肢， 瘙痒症状剧烈。2011 年10 月曾因湿疹于本院住院治疗，给予静点甲泼尼龙（初始量120 mg）治疗1 个月，出院后继续口服甲泼尼龙片，可见好转，瘙痒症状减轻，停药半年后皮损再次发作，影响生活质量。4 年前开始口服环孢素胶囊，皮损稍缓解。此后患者间断应用过环孢素、沙利度胺和激素维持，2021 年3 月就诊于本科。患者父亲患有过敏性鼻炎。患者双手背和足背可见弥漫性暗褐色结节，躯干散在大片红斑被覆细屑，双下肢见大片暗红斑、抓痕。SCORAD、EASI、NRS 和IGA 评 分 分 别 为68.1、 23.2、10.0 及5.0 分。实验室检查：嗜酸性粒细胞计数0.61 ×109L－1。诊断为成人重度AD。

1.2 治疗方法患者1：由专人独立收集患者的基本信息、临床特征、病史、药物过敏史和家族史等，建立患者专属AD 个人档案。给予度普利尤单抗首次皮下注射600 mg，后每2 周皮下注射300 mg。治疗期间定期随访，采集患者皮损照片，记录SCORAD、EASI、NRS 和IGA 评分及不良反应发生情况。

患者2：由专人独立收集患者的基本信息、临床特征、病史、药物过敏史和家族史等，建立患者专属AD 个人档案。给予度普利尤单抗治疗（原口服药物环孢素逐渐减量），首次皮下注射600 mg，之后每2 周皮下注射300 mg。治疗期间定期随访，采集患者皮损照片，记录SCORAD、EASI、NRS和IGA 评分及不良反应发生情况。

1.3 随访资料患者1：患者于2020 年12 月21 日首次应用度普利尤单抗，应用1 周后瘙痒症状缓解，2 周后皮损改善，治疗过程随访显示各项评分均持续降低，用药期间未出现不良反应。于2021 年4 月9 日最后一次用药，共注射8 次（9 支药物），此时皮损完全消退，SCORAD、EASI、NRS 和IGA 评分为0。停药至今已经1.5 年，皮损未见复发（图1）。过敏性鼻炎症状明显改善，无须药物治疗。

图1 度普利尤单抗治疗不同时间AD患者皮损情况(患者1)Fig.1 Skin lesions of patient at different time points after treated with dupilumab（Patient 1）

患者2：患者于2021 年3 月9 日首次应用度普利尤单抗（原口服药物环孢素逐渐减量），1 周后瘙痒症状得到缓解，4 周后皮损明显改善。治疗16 周后（2021 年6 月29 日） 全身皮损大部消退，双手及足部见色素沉着（图2）， SCORAD、EASI、NRS 和IGA 评 分 分 别 为13.92、 4.9、3.0 及2.0 分。第24 周（2021 年9 月21 日）患者皮损控制良好，未再复发，SCORAD、EASI、NRS和IGA 评分分别为7.1、2.3、2.0 及1.0 分，改用度普利尤单抗，每20 d 皮下注射300 mg。患者现应用度普利尤单抗共52 周，全身皮损基本消退，治疗期间未见不良反应。SCORAD、EASI、NRS和IGA 评分分别为2.3、1.2、1.0 及1.0 分，EASI评分较基线改善90.0%，SCORAD 和NRS 评分较基线改善95.4%及90.0%。

图2 度普利尤单抗治疗不同时间AD患者皮损情况(患者2)Fig.2 Skin lesions of patient at different time points after treated with dupilumab（Patient 2）

2 讨 论

AD 是2 型炎症驱动的慢性复发性疾病，临床上以湿疹样皮炎和剧烈瘙痒为特征，可伴发过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和哮喘等其他特应性疾病，影响生活质量，成人AD 可根据张建中等［7］提出的中国AD 诊断标准即可诊断［1］。根据患者1 湿疹样皮损表现、过敏原检测结果呈阳性和并发过敏性鼻炎的临床表现，可诊断为成人重度AD。该患者手背皮损表现特殊，似皮肤淀粉样变，顽固难治，虽然表现为皮肤淀粉样变皮损，但在AD 患者中较少见，但也有研究［8-9］显示AD 与皮肤淀粉样变有相关性。患者2 长期存在湿疹表现，伴有变应性家族史，嗜酸性粒细胞计数升高，但并未达到嗜酸性粒细胞增多症的诊断标准［10］，而诊断为成人重度AD。AD 治疗应以个体为中心，疾病严重度评估可作为制订治疗方案的依据，中、重度AD 需要系统治疗、光疗或生物制剂治疗［11-12］。上述2 例患者为难治性重度AD，传统治疗效果不佳，因此给予度普利尤单抗治疗。度普利尤单抗是一种针对Th2 型细胞因子IL-4/13 受体a 链的全人源单克隆抗体，通过阻断IL-4/13 的生物学作用，抑制2 型炎症反应［3-5］。研究［11］显示：度普利尤单抗在治疗第4 周即能有效抑制2 型通路基因，在治疗第16 周可显著改善患者的临床疗效指标。

患者1 手部皮损较重，经16 周度普利尤单抗治疗后躯干四肢皮损全部清除（特别是手背部位皮损），手背部皮损密集、充实且角化，常规治疗效果欠佳，属于难治性皮损，应用度普利尤单抗治疗2 周即好转，16 周完全消退即停药。目前研究［13］显示：皮肤淀粉样变与“瘙痒-搔抓”循环有关，皮肤淀粉蛋白沉积引起瘙痒，瘙痒引起抓挠、刮擦导致更多淀粉样蛋白沉积。而瘙痒可由2 型炎症介导，IL-4 和IL-13 是主要致瘙痒因子，度普利尤单抗能够阻断IL-4 及IL-13 的生物学作用，打破“瘙痒-搔抓”循环，阻止皮肤淀粉样变进展，减轻皮损［14-15］。该患者停药后继续随访1.5 年未见复发，说明度普利尤单抗能够快速清除严重皮损，控制复发。AD 复发与个体差异、环境因素和耐药程度等有关，重度难治性AD 易反复，由于度普利尤单抗治疗期间皮肤内树突状细胞和T 淋巴细胞始终保持炎症表型，保留“疾病记忆”，在治疗终止后若接受外界刺激极易再次驱动炎症致使复发［16］。WORM 等［17］研究显示：以36 周为1 个疗程，观察度普利尤单抗单药持续应用16 周后继续按不同剂量方案给药对AD 的疗效及安全性评价，在第36 周时继续按每周1 次或每2 周1 次给药的169 例患者中仅有36 例患者（21.30%）复发，但安慰剂组83 例患者中有62 例（74.70%）复发，说明度普利尤单抗治疗16 周后完全终止用药，再给予每周1 次或每2 周1 次的持续治疗能更好地减少复发且安全性高。研 究［18］显 示： 血 清 乳 酸 脱 氢 酶 （lacticacid dehydrogenase，LDH） 水平与度普利尤单抗治疗期间AD 活动性有关，可通过监测该指标来评估治疗效果，调整治疗间隔，更好地控制病情。国外已有报道［19］显示：度普利尤单抗成功治疗重度AD并发2 型炎症且无不良反应，说明度普利尤单抗可使患有多种2 型炎症导致的过敏性疾病患者受益。

患者2 曾多次住院治疗和应用多种药物系统治疗均无法长期控制病情，应用度普利尤单抗治疗后，患者皮损持续好转，未再复发，并逐步改为度普利尤单抗单药治疗，用药24 周后延长给药间隔，持续治疗52 周未见不良反应，说明度普利尤单抗长期维持治疗能控制AD 发展且安全。度普利尤单抗治疗AD 的不良反应包括治疗部位反应（发红、瘙痒和疼痛等）、结膜炎和头颈部红斑等［20-21］；但为期76 周的临床试验研究［22］结果显示：持续应用度普利尤单抗治疗可降低结膜炎及注射部位不良反应的发生率。患者2 在用药第24 周后延长给药间隔，疗效满意。有研究［3］显示：在EASI 评分较基线改善90.0%或IGA 评分为0 或1 分时，可尝试逐步延长给药间隔，如每3～4 周给药1 次。

综上所述，度普利尤单抗对难治性AD 有良好疗效，可提高患者生活质量，且能改善AD 并发其他2 型炎症驱动的过敏性疾病的症状。