吡非尼酮在CPFE患者肺康复治疗中的应用效果及安全性分析

江宁,李静

(南阳市第一人民医院 呼吸危重症医学科,河南 南阳 473000)

肺纤维化及肺气肿均是慢性肺疾病常见病理类型,前者为一种气道壁损伤,后者为一种成纤维细胞及细胞外基质沉积后引起的肺脏病理改善[1]。肺气肿及肺纤维化为两种独立存在的病理表现,其临床症状、影像组学特点及预后情况均存在一定差异[2]。但在肺纤维化病情进展过程中,多数患者可逐步出现肺气肿表现,此类患者被称为肺纤维化合并肺气肿(CPEF)[3]。目前临床认为,CPEF发病考虑与频繁发作的气道慢性炎症,以及成纤维细胞增殖及大量细胞外基质沉积等密切相关。针对此类患者,临床多以抗炎、抗感染为主要治疗原则,但因其病情较重、预后较差,传统肺康复治疗的效果并不理想[5]。吡非尼酮为一种小分子抗纤维化药,此药能通过延缓肺纤维化进程而抑制肺功能进一步恶化,或可有效改善CPEF等慢性肺病患者的生存质量及预后[6]。本研究旨在观察吡非尼酮在CPEF患者肺康复治疗后的应用效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文为前瞻性研究,病例纳入南阳市第一人民医院2020年1月～2023年5月收治的80例CPEF患者,采用电脑随机分组法将入组患者分为常规组(40例)和试验组(40例),常规组中男25例,女15例,年龄52～78(65.44±5.16)岁,肺纤维化病程6～12(9.33±1.41)个月,肺气肿病程3～7(5.25±1.33)d;试验组中男28例,女12例,年龄50～80(66.25±5.32)岁,肺纤维化病程8～10(9.25±1.36)个月,肺气肿病程4～6(5.33±1.25)d,两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本次研究已获得南阳市第一人民医院伦理委员会批准(T677)。

纳入标准:①入组患者均符合肺纤维化病理诊断要点[7];②符合肺气肿病理诊断要点[8];③经影像学检查可见边界清晰的低密度影,肺大泡直径>1cm、壁薄不足1mm或无壁,且存在网格影或蜂窝肺;④均已知悉此次研究试验目的及内容,同意且自愿参与研究。

排除标准:①伴严重心血管疾病或代谢性疾病者;②伴肺泡炎、结节病或结缔组织病者;③伴自身免疫性疾病或感染性症状者;④伴精神疾病或认知障碍者。

1.2 方法

常规组实施常规治疗:①嘱患者卧床休养,实施吸氧、纠正酸碱失衡、维持水电解质平衡等基础治疗后,酌情予以营养支持;②抗感染:取2.25g头孢呋辛钠(武汉久安药业有限公司,H20063877,2.25g)加入至100ml浓度为0.9%的生理盐水中稀释后,经静脉缓慢滴注,60min滴注完毕,2次/d;予以服用缬沙坦胶囊(北京诺华制药有限公司,H20040217,80mg),80mg/次,1次/d,7d为一个疗程,连续用药2个疗程,各疗程间隔7d。③肺康复训练:待患者体征、病情恢复平稳后嘱其开展肺功能康复训练,训练方式包括仰卧起坐、俯卧撑、开合跳、高抬腿等四个动作,每10个动作为一组,1组/d,可根据个人负荷情况酌情增加训练组数至2～3组/d。

试验组采用吡非尼酮(北京凯因科技股份有限公司,H20193259,0.2g)配合治疗,首次服药推荐剂量为200mg,3次/d,持续服药1周后将剂量增加至400mg/次,3次/d,继续服药1周后将剂量增加至600mg/次,3次/d,治疗时长为21d;其余常规治疗同常规组。

1.3 观察指标

①炎症细胞因子:于治疗开始前24h内、治疗结束后(21d)检测并对比两组患者的转化生长因子-β1(TGF-β1)、基质外金属蛋白酶9(MMP-9)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症细胞因子,检测样本均为2ml外周静脉血,统一进行抗凝、离心处理后经酶联免疫吸附试验检测,检测设备为Thermo Varioskan LUX多功能酶标仪(上海赛默飞世尔,沪械注准20182400073)。②肺纤维化进程:于治疗前后检测并对比两组患者的等细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、透明质酸(HA)肺纤维化指标变化情况,检测时间、样本、设备及方法同上;同期采用肺纤维化评分(Ashcroft)[9]评估病情改善情况,Ashcroft量表分值范围0～8分,评分越高提示肺纤维化症状越严重。③肺动脉血气指标:于治疗前后分别采用康立BG-800E血气分析仪(济南童鑫生物科技有限公司,粤械注准20162220822)检测并对比两组患者的等血气指标,检测时间同上。④肺功能:于治疗前后分别采用X1型肺功能测定仪(赛客医疗器械有限公司,闽械注准20172070241)检测第一秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、呼气流速峰值(PEF)等肺功能指标,检测时间同上。⑤用药安全性:于药物治疗期间统计并对比两组患者的药物相关副反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的炎症细胞因子比较

治疗前,两组患者的炎症指标无统计学差异(P>0.05);治疗后,试验组的TGF-β1、MMP-9、TNF-α均低于常规组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组患者的炎症细胞因子比较

2.2 两组患者的肺纤维化进程比较

治疗前,两组患者的肺纤维化进程无统计学差异(P>0.05);治疗后,试验组的ICAM-1、HA、Ashcroft评分均低于常规组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者的肺纤维化进程比较

2.3 两组患者的肺动脉血气指标比较

治疗前,两组患者的肺动脉血气指标无统计学差异(P>0.05);治疗后,试验组的PaO2高于常规组,PaCO2低于常规组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者的肺动脉血气指标比较

2.4 两组患者的肺功能比较

治疗前,两组患者肺功能无统计学差异(P>0.05);治疗后,试验组的FEV1、FVC、PEF均高于常规组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者的肺功能比较

2.5 两组患者的用药安全性比较

在不同治疗方案下,试验组的药物相关副反应发生率15.00%(6/40)略高于常规组10.00%(4/40),差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 两组患者的用药安全性比较(n,%)

3 讨论

肺纤维化为是多种间质性肺疾病终末期的肺脏病理改变,一般因成纤维细胞增殖、大量细胞外基质沉积引起,其实质为一种组织病理学名称,并非特指某一疾病[10]。肺气肿为临床常见慢性肺病,其实质为一种呼吸细支气管远端气道弹性减退、气道内异常含量增加后,导致肺部过度膨胀、充气及肺容积增大,且伴不同程度气道壁损坏的病理状态[11-12]。CPEF为一种肺纤维化、肺气肿合并发生的临床疾病,其肺组织结构、功能可在双重病理改变下被进一步破坏,此类患者可因严重缺氧而发生通气、弥散功能异常,具有较高病死风险[13-14]。气道炎症反应反复发作为导致肺纤维化病情进展,并诱发肺气肿的重要原因,积极抗炎及肺康复训练均为CPEF患者主要治疗措施。但其病情较重、预后较差,传统治疗措施的效果并不令人满意[15]。

研究[16]指出,吡非尼酮为一种可通过抑制胶原合成并减少TGF-β1、TNF-α等多种炎症细胞因子,同时产生抗纤维化、抗氧化作用的小分子化合物。本研究结果显示,试验组治疗后的TGF-β1、MMP-9、TNF-α均低于常规组,提示与常规抗炎治疗措施相比,吡非尼酮具有更加显著的抗炎优势。目前认为,TGF-β1为一种可调控成纤维细胞纤维化进程的重要因子,高表达TGF-β1能导致成纤维细胞增殖及细胞外基质沉积,同时还可加剧气道炎症反应,导致MMP-9、TNF-α等炎症细胞因子表达水平升高,也是引发纤维化病变的重要原因[17]。且研究结果显示,试验组治疗后的ICAM-1、HA、Ashcroft评分均低于常规组,提示吡非尼酮能有效抑制肺纤维化进程。研究[18]指出,吡非尼酮可通过下调基因转录水平,并抑制还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸氧化酶4及活性氧多种信号通路而产生抗氧化效果。本研究中,试验组治疗后的PaO2高于常规组,PaCO2低于常规组,提示吡非尼酮能通过抑制炎症细胞因子表达及纤维化进程而改善肺动脉血气指标,与何傅梅[19]研究结果一致,该学者通过应用吡非尼酮辅助治疗特发性肺纤维化患者后结果显示,观察组的PaO2高于对照组,PaCO2低于对照组。且本研究中,试验组治疗后的FEV1、FVC、PEF均高于常规组,提示吡非尼酮还有利于增强CPEF患者的肺康复治疗效果。目前,有研究证明吡非尼酮有着抗炎、抗纤维化效果。且吡非尼酮能通过抑制肺纤维化进进程从而效促进肺功能恢复[20]。梁丽萍[21]也在其相关研究中表示,吡非尼酮有利于抑制肺纤维化病程并改善肺功能,该研究结果显示,观察组组内特发性肺间质纤维化患者经应用吡非尼酮治疗后的FVC等肺功能指标均高于对照组,与本研究结果具有一致性。此外,本研究中两组助理后的药物相关副反应发生率无明显差异,提示吡非尼酮在产生显著抗炎、抗纤维化进程效果同时,并未增加用药风险。

综上所述,吡非尼酮能下调CPEF气道炎症细胞因子表达并抑制肺纤维化进程,对改善患者肺动脉血气指标、促进肺功能康复均有重要意义。且未明显增加药物副反应发生风险,用药安全性较高。