利拉鲁肽治疗对超重肥胖老年糖耐量受损患者动脉粥样硬化进程的疗效及安全性

刘燕青,韩晓静,饶小胖

(青岛市城阳人民医院内分泌科,山东 青岛 266109)

糖耐量受损(impaired glucose tolerance,IGT)常表现为餐后血糖升高,易进展为糖尿病,多伴有肥胖、高血压和血脂紊乱等危险因素[1],目前我国约有5 000万IGT人群[2]。IGT患者病理、生理存在年龄相关的异质性,临床特征为胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损导致的糖代谢障碍,肥胖IGT患者以胰岛素抵抗和高胰岛素血症为主[3]。现已证实生活方式[4]和部分药物(二甲双胍、拜糖平以及罗格列酮等)[5-6]可延缓IGT人群进展至糖尿病,但效果并不十分理想。利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂,能够降低血糖、减轻体重、保护胰岛β细胞和促进胰岛细胞再生等,同时还具有改善炎症、抑制平滑肌细胞增生和抑制单核细胞黏附等抗动脉粥样硬化作用[7]。目前利拉鲁肽主要适用于2型糖尿病(尤其是肥胖和超重)患者,国外已有研究将GLP-1受体激动剂用于单纯肥胖和糖尿病前期的治疗[8-9],而国内尚无相关研究,也未见IGT人群的应用报道。因此,本研究以老年肥胖/超重IGT患者为研究对象,给予利拉鲁肽治疗,从而探讨GLP-1受体激动剂对该类患者动脉粥样硬化的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2019年10月—2020年3月,招募内分泌科老年IGT超重或肥胖患者60例。根据治疗方式通过随机数字表分为对照组(n=30)和观察组(n=30)。对照组年龄61～74岁,平均(67.4±6.4)岁,男性6例、女性12例,体质量指数(body mass index,BMI)为(28.43±4.13)kg/m2,空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)为(6.02±1.48)mmol/L,餐后2 h血糖(2 h postprandial glucose,2 hPG)为(9.26±1.19)mmol/L。对照组年龄62～75岁,平均(68.9±6.0)岁,男性7例、女性11例,BMI为(28.04±2.61)kg/m2,FPG为(5.97±1.28)mmol/L,2 hPG(9.33±1.46)mmol/L。2组各项一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。研究经医院伦理委员会审查批准(CYQRMYY2019-09-11),所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准

(1)年龄≥60岁;(2)入组时或近1个月内诊断为IGT;(3)超重或肥胖。

1.2.2 排除标准

(1)既往使用降糖药物、肾素-血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂;(2)慢性心、肝、肾、肺等疾病;(3)近期急性感染;(4)近3个月急性心脑血管疾病(如心绞痛、心肌梗死或脑卒中等);(5)近期存在严重影响消化、吸收的胃肠道疾病;(6)既往恶性肿瘤。

1.3 诊断标准

1.3.1 IGT[10]

FPG<7.0 mmol/L,7.8 mmol/L≤口服75 g无水葡萄糖后2 h血糖<11.0 mmol/L。

1.3.2 超重或肥胖[11]

24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2为超重,BMI≥28.0 kg/m2为肥胖。

1.4 研究方法

对照组通过生活方式进行干预,包括均衡饮食(每日饮食按照医生制定食谱制作餐食,盐和油按照统一分发盐勺和油勺量添加,并在微信沟通群发每餐食物图片)和规律运动(按照医生制定每周运动计划运动时进行打卡),以上操作均有护理人员微信及电话每日督导和健康宣教。观察组在对照组的基础上,于早餐前30～60 min腹部皮下注射利拉鲁肽注射液(丹麦诺和诺德制药有限公司,国药准字J20160037,3 mL∶18 mg)。起始剂量为每天0.6 mg,胃肠耐受性好或BMI>28.0 kg/m2的患者可于1周后增至每天1.2 mg。2组干预时间均为6个月。

1.5 资料采集

1.5.1 临床资料

记录受试者的年龄、性别、BMI、腰围(waist circumference,WC)、臀围(hip circumference,HC)。

1.5.2 血糖和血脂

分别于入组和随访时检测血糖及血脂。于清晨8:00测定受试者FPG、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TAG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)以及低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)。随即予受试者75 g无水葡萄糖,静坐2 h后测定2 hPG和餐后2 h胰岛素(2 h postprandial insulin,2 hINS)。

1.5.3 颈动脉内膜中层厚度

分别于入组和随访时检测颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness,IMT),衡量外周动脉粥样硬化程度。受试者取仰卧位,测量颈总动脉分叉处近心端1.5 cm处IMT。IMT<0.9 mm为正常,IMT≥0.9 mm为增厚。将IMT≥1.5 mm或局限性回声结构突出管腔且其高度超过周围内膜中层厚度50%定义为斑块[12]。动脉粥样硬化的定义为存在至少1个动脉段的单个动脉内膜增厚或局部斑块,继而引起的管腔狭窄及狭窄引起的血流动力学改变[13]。

1.5.4 炎症因子

分别于入组和随访时检测白细胞(white blood cell,WBC)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反应蛋白(C reactive protein)及白介素-6(interleukin-6,IL-6)的水平。

1.5.5 不良反应

干预后第3个月电话随访,询问患者是否出现胃肠道不良反应或低血糖;干预后第6个月门诊随访,复测临床资料、生化指标、IMT和炎症因子。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 2组治疗前后一般资料比较

治疗前,2组各项临床资料、血糖、血脂、IMT和炎症因子差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较,观察组BMI、WC、HC、FPG、FINS、HbA1c、2 hPG、2 hINS、TC、LDL、IMT、WBC、TNF-α、CRP和IL-6治疗前后的差值较大(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后一般资料比较

2.2 动脉粥样硬化的多因素分析

对照组动脉粥样硬化7例,观察组动脉粥样硬化2例,2组动脉粥样硬化构成比差异有统计学意义[38.7%vs11.26%,Fisher精确概率分析P=0.032]。Cox比例风险模型显示,年龄、WC、FINS、LDL、TNF-α和IL-6是动脉粥样硬化的独立危险因素。见表2。

表2 动脉粥样硬化的多因素分析

2.3 2组不良反应比较

研究期间,2组各出现4例胃肠道不良反应,未见低血糖。2组不良反应发生率差异无统计学意义(Fisher精确概率分析P=0.663)。

3 讨论

IGT是糖尿病的前期阶段,近30%IGT随病情发展进展为糖尿病[14]。研究表明,老年IGT初期的IMT值已显著升高[8]。欧洲高血压指南将IMT>0.9 mm视为动脉粥样硬化靶器官损害的标志[15],可能机制为IGT通过氧化应激生成的脂蛋白被巨噬细胞吞噬,促进泡沫细胞堆积,逐渐形成动脉粥样硬化斑块[16]。同时,胰岛素抵抗加重以及体内炎症因子增加也能诱导动脉粥样硬化的发生[17]。因此,IGT伴随动脉粥样硬化发生,而动脉粥样硬化又能增加患者罹患心血管疾病的风险[18]。因此在IGT阶段进行干预,有利于防止动脉粥样硬化进展和心血管事件的发生。研究表明,生活方式干预可使IGT人群心血管事件风险下降[19],但患者需要良好的依从性。而DPP研究(二甲双胍)、DREAM研究(胰岛素增敏剂)和STOP-NIDDM研究(阿卡波糖)均提示药物干预可以减少糖尿病和心血管风险[9-10]。

本研究以IMT作为动脉粥样硬化指标,分析老年IGT人群动脉粥样硬化的危险因素,结果显示年龄、WC、FINS、LDL、TNF-α、IL-6是动脉粥样硬化的独立危险因素。通过利拉鲁肽在超重和肥胖IGT人群中进行前瞻性研究,能够改善IGT人群WC、FINS、LDL、TNF-α、IL-6等各项危险因素指标,减轻老年IGT人群炎症反应,降低IMT厚度,IMT值降低0.21 mm,降低程度与部分研究(降低值0.18-0.30mm之间)相近[21-24],延缓动脉粥样硬化进展。且老年IGT人群对利拉鲁肽的耐受性较好,有望作为超重、肥胖IGT人群的干预药物。考虑原因为利拉鲁肽能激活胰腺细胞表面的GLP-1受体,增加细胞内的环磷酸腺苷,从而增强外周组织对胰岛素的敏感性,改善血糖[20]。有学者认为利拉鲁肽能抑制小鼠促脂肪合成因子表达[25],促进白色脂肪棕色化,增加棕色脂肪产热来改善血脂和减重[26]。另有研究显示,利拉鲁肽能改善IGT大鼠胰岛结构,减轻胰岛素抵抗,发挥糖调节作用[27]。

综上所述,利拉鲁肽能一定程度上延缓超重/肥胖老年IGT患者动脉粥样硬化的进展,改善炎症状态和内膜功能,且不良反应少。本研究亦存在一些不足之处:(1)探索性研究未行样本量估算,且纳入样本量较少,需要更大规模的前瞻性研究验证研究结果;(2)对于生活方式干预不能控制饮食类型和时间表,有可能导致患者之间的研究结果存在差异;(3)动脉粥样硬化是一个漫长的病变过程,需要长时间的随访,此次研究观察时间较短,结果仍不够全面。