基于“治未病”探析结直肠癌肝转移的研究进展*

高阳，守芳漾，万弘扬，方志军，2

1 南京中医药大学附属中西医结合医院 江苏南京 210028

2 江苏省中医药研究院 江苏南京 210028

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第3 大常见癌症，也是癌症第2 大死因[1]。CRC 患者预后差、病死率高，约50%的CRC 会发生肝脏转移[2-3]。西医对于结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastasis，CRC-LM）的治疗手段主要包括手术、放化疗、免疫、靶向和介入等，而中医药在防治CRCLM 方面应用广泛，疗效突出。在中西医结合治疗方面，有研究表明[4]中医药联合西医治疗对结直肠癌肝转移根治性切除术后无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）均显示出一定的优势。本文就近年来基于“治未病”理论防治CRC-LM 的研究进行探析。

“治未病”理论内涵

《素问·四气调神大论篇》载：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。”最早提出“治未病”思想，主要包含三个阶段：未病先防，既病防变，瘥后防复。未病先防，是指提高人体正气，通过自身调节，预防疾病，如食饮有节，起居有常；既病防变，是指早发现，早诊断，早治疗，及时控制疾病后期传变；瘥后防复，是指疾病好转后，防止其复发，并预防发生后遗症。“治未病”思想一直在中医学发展长河中熠熠生辉，《难经》：“见肝之病，不晓相传，但一心治肝，故曰治已病也。”依据五行相生相克的关系，在疾病传变之前，应预测传变之脏，提前做好预防，杜绝疾病传变。又如，《金匮要略》中提出：“若人能养慎，不令邪风干忤经络……不遗形体有衰，病则无由入其腠理”，说明通过养生的方式可以达到扶正祛邪以预防疾病的目的。《千金要方》言：“善养性者，则治未病之病，是其义也”，亦指出养生的关键是治未病。朱丹溪在《格致余论》指出：“未病而先治，所以明摄生之理”。现今，“治未病”思想愈加受到医家的重视，许多中医院开设了治未病科，此外，全球医疗模式也转变为以病人为中心的生物-社会-心理医学模式。吴云君等[5]研究发现中医“治未病”思想的护理干预有助于促进CRC 患者康复，提高生活质量。王永茂[6]在长期临床实践中发现中药圣颀膏可有效降低结直肠腺瘤性息肉术后复发率，并可改善患者消化道相关不良反应，具有良好的临床推广价值。

结直肠癌肝转移

1 结直肠癌肝转移的病因病机

CRC 病位在肠，亦与脾胃密切相关。《素问·五脏别论篇》载：“五脏者，藏精气而不泻，故满而不能实；六腑者，传化物而不藏，故实而不能满。”饮食水谷由胃受纳腐熟，经脾运化，小肠受盛化生为精微物质，而糟粕经大肠传导排出。大肠为六腑之一，宜实不能满，宜通不宜滞，若大肠受邪，传导失司，肠道不通，糟粕堆积日久而发病。脾虚在CRC 的发病中尤为重要，《杂病源流犀烛》言：“调营养胃，扶胃健脾”，以此法治疗积聚；《灵枢》云：“肠胃恶，恶则邪气留止，积聚乃生。”脾胃乃后天之本，气血生化之源，脾主运化，脾虚之人，气血不足，水湿停聚，致阴阳不调，五脏皆虚，易感外邪，内外合邪，日久而为CRC。CRC 发生肝转移也与脾胃有关。首先，脾属土，肝属木，“土得木而达”，若脾胃虚弱，土虚木乘，则气滞血瘀水停，日久成积聚；“肝通大肠”，肝失疏泄也可直接影响大肠传导功能，病理产物堆积日久而成癌毒，脾虚不能运化水谷精微来濡养全身，而致正气愈虚，加之癌毒耗伤正气，形成恶性循环，正虚不得压制邪毒，流走他脏，出现转移。其次，《素问·五脏生成篇》云：“故人卧血归于肝。”肝藏血，受邪则血行变缓，血行缓则癌毒稽留体内，停积为癌，这也是肝转移发生的原因之一。此外，肝的经络关联也与转移有关，肝经络肺，肺与大肠相表里，解释了CRC 发生肝转移的经络来由。杜怀棠教授[7]基于“百病皆由气生”理论，认为大肠癌的病机与“气”密切相关，强调正气亏虚，癌毒滋生是大肠癌发病之本。李潇潇[8]在归纳尤松鑫教授临床诊治CRC 学术思想时发现尤老注重顾护脾胃，调肝理气，抗癌解毒，认为CRC 基本病机为：脾胃亏虚，脏腑功能失调，痰浊瘀毒交织，日久蕴积成积聚。王晞星教授[9]认为CRC-LM 的病机特点为肝脾两虚，兼有痰瘀癌毒。

2 结直肠癌肝转移的辨证分型

多位学者、专家经过长期的临床实践观察发现CRC-LM 患者因病程较长，人体正气受损，证候类型以虚多见，其中，脾虚更为常见。柏伟宣等[10]归纳总结CRC 中医临床证型，依次为：正虚毒盛证＞湿热蕴结证＞气滞血瘀证＞气虚血瘀证＞脾肾阳虚证＞肝肾阴虚证。而朱慧娟[11]利用临床54 例原发性大肠癌术后患者进行回归分析，发现脾肾两虚证最易发生肝转移。乔大伟[14]通过前瞻性研究发现CRC-LM与脾虚相关。部分学者[11-13]对大肠癌患者证候进行分析，发现脾虚气滞证的患者更易发生肝转移。卫桐[15]将临床335 例CRC-LM 患者纳入数据库，分析后发现：CRC-LM 中医常见证型分为：肝脾气虚证、脾肾阳虚证、肝郁气滞证、肝肾阴虚证、湿热瘀结证。白傲雪[16]将临床108 例患者纳入，分析得出CRC 术后肝转移中医证型以肝郁脾虚证多见，其中各中医证型占比从大到小依次为：肝郁脾虚证（40%）＞湿热内蕴证（28.6%）＞脾肾阳虚证（20%）＞肝胃不和证= 瘀毒内阻证（5.7%）。徐家银[17]通过回顾性数据分析发现CRC-LM 的4 种中医证型，依次为：脾虚肝郁证＞湿热瘀毒证＞脾肾阳虚证＞气血两虚证。由此可见，CRC-LM 患者的中医辨证分型目前并无统一标准，专家及研究者出于对病机把握的侧重不同，观点各异。但是从大量医学研究、临床观察中发现在总体上离不开“虚”，其中以脾虚，肾虚为主；而实证主要以气滞、湿热、瘀毒为主。

“治未病”理论的应用

1 以“脾”论治结直肠癌（脾-肠）

《古今图书集成医部全录》提出“脾胃怯弱，气血两衰，四时有感，皆能成积”。中医学一直强调顾护脾胃思想，金元四大家之一李杲认为脾胃是气机升降枢纽，精气的输布，浊气的排出都离不开脾气升降得宜，而脾胃升降时常常常是疾病或发生的主要病机。研究发现，脾虚与CRC 的发生有一定联系，朴炳奎[18]教授在治疗CRC-LM 患者时重视气阴的改变，治以益气养阴，扶正驱邪，主方以益气健脾祛湿药物为主，即以白术、山药、枳壳、益智仁四药为底，再辅以其他药物。近年来，多位学者致力于研究具有益脾功用的中药在治疗CRC 中的作用靶点及机制。有研究指出丹参素[27]可以通过抑制血小板分泌能力和TGF-β/Smad 信号通路的激活来减弱上皮-间充质转化样特性和化学耐药性以对抗结肠癌。乔大伟[14]研究发现中药加味四君子汤能通过调节Hippo 信号通路发挥抗肿瘤作用。王其美[19]发现益气化瘀解毒方（白参10g、藤藜根30g、郁金15g、灵芝15g）能明显下调TβRI、Tβ R Ⅱ、Snad3、Snad4、Smad7 蛋白的表达，提高CRC 裸鼠模型循环肿瘤细胞TGF-β/Smads 通路的信号强度，从而预防CRC 转移。

2 以“肝”论治结直肠癌（肝-肠）

2.1 中医学对“肝与大肠相通”的认识 首次记载肝与大肠相通的医书《医学入门·脏腑相通篇》中言：“肝与大肠相通……此合一之妙也”。明代医家李梴[20]提出“脏腑相通论”，其中“肝-肠相通”理论认为，肝寄辅于大肠，肝主疏泄，有利于大肠的降浊。《伤寒论》中六经开阖理论认为肝属厥阴，大肠属阳明，同属“阖”，内在联系密切，易于相互影响。肝与大肠相通还体现在多个方面。在经络方面，首先，大肠经与肝经同行口唇，两经相通。其次，两经通过肺经相联系。再者，肝经抵小腹挟胃，胃经有支者，起于胃口，下循腹里，解释了肝与胃肠的经络联系；在脏腑方面，大肠以通为用，主传导糟粕，依赖于肝的疏泄。在五行方面，肝属木，大肠属金，金克木，所以肝与大肠相互制约，肝气因大肠制约而不至升发太过，大肠之气依赖肝的升发亦不至肃降太过。在治疗方面，肝病宜疏通大肠，肠病宜平肝经。研究发现治疗CRC 除了重视脾胃的健运，也不能忽视肝脏疏泄功能。胡沛等[21]发现赵昌林主任以肝论治CRC，选择大柴胡汤和小柴胡汤治疗CRC 肝转移瘤，肝气条达则脏腑气血调和。韩增祥[22]利用动物实验发现逍遥散可以明显抑制小鼠体内结肠癌的增殖及转移，其机制可能是通过下调β 肾上腺素信号通路促进M1 型巨噬细胞极化，增强对肿瘤的杀伤，从而抑制结肠癌的转移。也有研究表明逍遥散可以降低肝转移组织中的血管内皮生长因子（VEGF）和CD31，通过调节骨髓细胞募集来抑制肝转移[23]。

2.2 现代医学对“肝与大肠相通”的认识 CRC-LM机制极其复杂，至今也未十分明确。从解剖上看：大量腹内脏器血液经门静脉回流，有利于血行转移；肝脏接纳诸多淋巴引流；肝脏血流丰富，为癌细胞提供良好生存环境。目前种子-土壤学说认为，结肠癌细胞的“种子”会与靶器官肝脏这一“土壤”的微环境相适应，从而发生肝转移[24]。从细胞分子水平看：结肠癌的肝转移与多信号、多靶点、多通路等有关。临床上按转移发生不同阶段分为肿瘤微环境、循环肿瘤细胞和转移前微环境。其中，肿瘤相关成纤维细胞 （ cancerassociated fibroblasts，CAFs） 是肿瘤微环境中的重要组成成分，研究表明CAFs[25-27]可以增加肿瘤的侵袭和增殖能力。循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs） 在肿瘤转移过程中有着重要作用，多项研究表明它可以促进肿瘤转移[28-30]。同时研究表明肿瘤细胞分泌的外泌体[31]促进转移前微环境的形成。此外，研究表明肝细胞协调肝内髓样细胞的积累和纤维化易于发生肝转移，对信号转导子和转录激活子3（STAT3）、血清淀粉样蛋白A1 和A2（SAA）和白细胞介素6（IL-6）信号传导成分的基因消融或阻断可抑制肝转移[3]。目前，愈来愈多的研究表明肠道微生物在宿主健康或者疾病状态下发挥重要作用。1998 年加拿大学者Marshall 首次提出“肠-肝轴”学说，指出肠道微生物改变会造成肠道屏障功能受损，导致细菌及其代谢物由门脉系统逆行入肝脏，激活肝脏巨噬细胞，诱导免疫活化，释放炎症因子，在肝脏自身免疫性损伤和炎症反应发生同时，诱导肠黏膜损伤。“肠-肝轴”学说的提出从现代医学角度解释了“肝与大肠相通”理论。LI 等[32]研究发现，益生菌Prohep（包含双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌和嗜酸乳杆菌等）可以下调 IL-17 及Th17细胞来抑制肝脏肿瘤内的血管生成，抑制肿瘤生长。葛根芩连汤[33]通过改变肠道微生物群的组成，以此提高CRC 患者的免疫力并保护肠道屏障功能。因此，肠道菌群在通过“肠-肝脏轴”维持肝脏健康方面起着重要作用。肝与大肠的联系密切，CRC 易于发生肝转移的机制对CRC 防治有一定的参考意义。

3 以“脾”论治结直肠癌肝转移（脾-肝）

3.1 中医学对“肝脾同调”的认识 中医注重整体观念，认为人体五脏六腑在生理功能上是一个有机整体。在CRC 的诊治过程中，除体现整体观念、辨证论治中医特色观点外，多脏器兼顾、未病先防和既病防变亦贯穿CRC 的诊治。肝脾两脏在功能上相互依存，为肝脾同调以治疗消化系统疾病提供依据，是中医“治未病”理论的具体应用。《金匮要略》言：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。肝病易于传变伤脾，故在脾脏未受邪之前当先强脾。肝脾两脏在五行中相互克制，肝脾失调分为两类，一指木克土而导致的脾虚，二指脾土反侮肝木而导致的木虚土乘。《外科医案》载：“气血虚则成岩”。在临床诊疗过程中注重固护脾胃，则气血生化有源，水谷精微得以濡养全身，正气充足得以抗邪。故在防治CRC-LM 上，宜主以调和中州，培土达木。此外，经络系统将五脏六腑与四肢百骸联系成一个有机整体，肝经与脾经在小腿内侧交于三阴交，因经络循行相联系，肝脾在功能上也相互影响。陶丽等[34]研究发现复方胃肠安（以太子参12g，炒白术12g，白茯苓30g 等）能明显降低CRC-LM 发生率。殷杰[9]研究发现健脾疏肝和胃方（党参、炒白术、茯苓、清半夏等）可以有效缓解晚期CRC 患者不适，改善生活质量。生理上，脾主运化，肝主疏泄，二者关系密切，脾的运化功能依赖肝气的条达，肝的疏泄功能也有赖于脾的运化。病理上，肝气易于横逆犯脾胃，影响脾胃运化功能，故临床上讲求肝脾同调。张亮[35]在总结李斯文教授“强脾护肝”理论时，发现采用内服中药及联合高位结直肠滴注疗法，可提高患者免疫力、术后存活率和生存质量，还可预防复发和转移。

3.2 现代医学对“肝脾同调”的认识 现代临床研究表明中医中药辅助西医治疗CRC-LM 可增效减毒，提高免疫力，降低毒副反应。益脾类中药制剂在治疗CRC-LM 上主要机制包括影响基因表达，激活免疫，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，增加化疗药物含量及敏感性，抗血管生成等。杜相宇[36]通过动物实验发现中药复方芪术抗癌方（黄芪、莪术、天冬、法半夏、重楼、仙鹤草）及其联合5-氟尿嘧啶可以有效抑制模型小鼠原位移植瘤的生长以及肝转移，其机制可能与下调β-catenin、Survivin、C-myc 等表达有关。卫气防御外邪的功能与现代免疫功能相似，脾气充盛，卫气充盈，则可以有效祛邪。葛少华[37]在临床疗效综合分析时发现：以健脾法为基础的中西医综合治疗可提高CRC 伴有肝转移（colorectal liver metastaisi，CLM）患者免疫功能。周锦勇[38]的研究发现益气化瘀解毒方（炙黄芪、炒党参、炒白术、淮山药等）可以通过激活固有免疫应答，促进中性粒细胞和巨噬细胞增殖，抑制结肠癌的转移。而简小兰[39]通过细胞和动物实验研究益气解毒化瘀方（人参、薏苡仁、重楼、半枝莲、郁金、莪术）作用靶点，发现可能通过抑制AKT、mTOR、S6K1、4EBP1 的磷酸化，上调凋亡蛋白Bax，下调Cylin A2、Cyclin B1、Cyclin E1、Cylin D1、Bcl-x L、Caspase-3 的表达诱导HCT116 细胞凋亡，从而抑制癌细胞转移。有学者[40-42]研究健脾消癌方（人参、薏苡仁、郁金、莪术、半枝莲、重楼）抗CRC-LM 的机制，发现可能与下调VEGF、VEGFR-2、p-Akt、p-PTEN蛋白的表达以及升高TIMP-1 及MMP-9 的表达相关。张勇等[43]认为肠胃清（黄芪，党参，白术等）能增加肿瘤组织内铂类药物含量，同时诱导细胞发生凋亡，提高化疗敏感性。由此可见，益气健脾类中药复方对治疗CRC 有效，其作用机制对抗CRC 的研究有一定的参考价值。在现代研究中发现艾灸可以通过光热刺激神经内分泌免疫系统[44]，调整人体生理功能，从而达到防治疾病的目的。针灸对术后胃肠功能恢复的机制[45]主要是通过神经—内分泌—免疫系统相互作用来调节神经通路、改善炎性反应、提高免疫功能、调节胃肠激素、促进肠动力、增加肠部血流量等。足三里为足阳明胃经的合穴，又是胃腑的下合穴，通过艾灸足三里可以达到补后天之本，益气血生化之源的作用。肝俞为肝的背俞穴，位于足太阳膀胱经上，是肝气在背腰部的汇集之地，通过艾灸肝俞有激发肝气，提升正气，驱散邪气的功用。侯文珍[46]研究发现艾灸可能通过激活结肠癌肝转移裸鼠模型的固有免疫，增强对肿瘤细胞杀伤吞噬能力，促进杀灭转移的肿瘤细胞，从而降低结肠癌肝转移率。

讨 论

综上，对于CRC-LM 中医治疗而言，有研究表明长期中草药治疗[47]与肝转移受限的CRC 患者的生存结局改善相关。除此之外，在临床实践观察中，“治未病”理论指导下，中医中药能有效控制不良反应，提高免疫力以及术后存活率，然而目前观察病例数较少，中药复方成分复杂，作用机制仍不明确。对“治未病”理论指导下的益气健脾法治疗CRC-LM 的作用机制，需要依赖大数据大样本以及系统研究来进一步发掘探索。随着现代医学的飞速发展，在今后的科研中，应以中医理论为基石，继续挖掘中医经典精华，结合现代医学研究，进一步揭示中医中药治疗CRC-LM 的机制，为“治未病”理论在中医药抗肿瘤领域的研究中提供更广阔的前景，为中医药在CRC-LM 联合治疗中提供新路径，为临床治疗CRC-LM 相关疾病做指导。