艾灸干预5-羟色胺防治腹泻型肠易激综合征的研究概况*

李熙红，王博，汪海燕，冯喜莲，宋亚文，魏清琳

1 甘肃省针灸临床医学研究中心 甘肃兰州 730020

2 甘肃中医药大学附属医院郑氏针灸科 甘肃兰州 730020

3 甘肃中医药大学 甘肃兰州 730000

4 甘肃中医药大学附属医院针灸中心 甘肃兰州 730020

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS） 是临床常见的慢性、非器质性病变的临床综合征，具有难治愈、反复发作的特点，以腹痛、腹泻为主要临床表现，甚至伴有抑郁、焦虑等症状[1]。据流行病学调查研究，IBS 全球患病率约为11.2%，我国患病率普遍较其他亚洲国家高，目前我国IBS 患病率范围在1.4%～11.5%。，压力应激与IBS 的相关性逐渐突显，内脏高敏感在IBS 发病机制中占据核心地位[2]。2016年罗马IV 诊断标准将IBS 分为4 个亚型，其中腹泻型（diarrhea-predominant irritablebowel syndrome，IBS-D）最常见[3]。多数患者病程长，仅通过药物治疗很难根治临床症状，特别是伴有“焦虑障碍、躯体障碍”的患者往往疗效不佳，病情迁延易发展为难治性肠易激综合征[4-5]。IBS 不仅严重影响患者生活质量，而且给社会带来了沉重医疗负担。目前，IBS 发病机制仍未明确，近年来，对IBS 的认识已转变为更复杂的多症状的脑-肠轴紊乱（生物-心理-社会模式）、脑-肠轴的神经-内分泌-免疫网络系统调控异常[6-7]。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是脑肠轴的重要递质[8]，也是近年来的研究热点，与IBS 患者胃肠动力异常、内脏高敏性相关[9]。IBS 为中医药治疗的优势病种[10]，艾灸作为中医外治法之一，通过调节内脏高敏，治疗本病不仅临床疗效显著，还具有减少胃肠道刺激、易于操作等优点[11]。因此，我们查阅大量文献，以5-HT 为切入点，脑肠交互和内脏高敏性为关键环节，总结5-HT 在IBS-D 中的发病机制，以及艾灸干预5-HT 防治IBS-D 的重要作用，以期为今后临床及实验研究提供借鉴。

5-HT 与IBS-D

1 5-HT 概述

5-HT 即血清素，主要由肠黏膜基底部的肠嗜铬细胞合成分泌产生，其95%广泛分布于胃肠道中，具有调节肠道神经系统的发育、胃肠运动及分泌等作用，5%分布于中枢，其作为神经递质，主要分布于松果体和下丘脑的5-HT 能神经元，调节痛觉、睡眠等生理功能[12]。5-HT 及其受体是脑-肠轴调控路径中的重要组成部分[13]，必须与相应受体结合才能发挥作用，其中胃肠道存在的5-HT3 受体和5-HT4 受体与IBS-D 发病机制关系最为密切[14]。5-HT 通过外周和中枢，广泛参与胃肠道功能调节，在IBS-D 的病理生理过程中发挥极为重要作用。

2 IBS-D 与脑肠轴、内脏高敏之间的关系

IBS-D 发病机制复杂，其中由脑- 肠轴（gutbrainaxis，GBA）调控的内脏高敏性具有重要作用。脑肠轴、脑肠互动一直是研究IBS-D 发病的热点及重点，肠道神经系统和中枢神经系统协同发挥作用，影响内脏感觉和肠道动力[15]。内脏高敏性指痛觉过敏、或者是痛觉超敏，是机体的各部位痛阈明显下降，当受到生理性刺激或是病理性刺激都会产生不适感，甚至产生强烈反应，进而导致痛阈值逐步降低的恶性循环，从而形成内脏-躯体相关性牵涉痛[16]。内脏高敏是IBS-D 的重要病理特征[17]。有研究报道，内脏高敏性是引起IBS-D 腹痛、腹部、排便异常的“元凶”[18]，内脏高敏被认为是腹痛的基础，同时也被认为是IBS-D 重要生物学标记[17]。另一方面，脑-肠轴调控的内脏高敏在IBS-D 中起着非常重要的作用，脑-肠通过良性互动，调控多种神经肽、激素及免疫因子，以维持机体内外环境、生理功能的稳态，持续反复的机械性刺激或炎症刺激，导致其调节功能异常引发内脏高敏，从而引起IBS-D 腹痛、腹泻等临床特征[19-20]。通过一些药物与非药物疗法，影响脑肠组织中的脑肠肽，稳定肠道微生态，实现肠脑互动，降低内脏高敏感性，是干预IBS-D 的重要途径[21]。综上，脑肠轴及其调控的内脏高敏性在IBS-D 的发病机制中占有重要地位，也是IBS-D 腹痛、腹泻的重要原因，如何调控脑肠轴、内脏高敏是防治IBS-D 的关键。

3 5-HT 通过调节脑肠轴、内脏高敏干预IBS-D

5-HT 及其受体参与脑肠轴、内脏高敏的调节，从而对于干预IBS-D 起到积极作用。5-HT3R 既能调节神经传导物质传递的兴奋性，又能调节抑制性，当5-HT 与5-HT3R 结合，细胞内Ca2+水平出现升高，通过肠脑互动进而刺激中枢及外周神经元的兴奋性，促进神经递质的释放，引起乙酰胆碱的释放增多，进而引起内脏高敏性及IBS-D 的一系列症状[22-23]。当5-HT与自身抑制性受体结合，即与5-HT4R 结合，感觉神经末梢出现去极化，然后感受疼痛的敏感性就会增高；5-HT 激活后，同时又会诱导胃肠道运动和分泌，参与肠道的所有感觉功能[24]。实验研究证实，IBS 内脏高敏性Wistar 模型大鼠的肠道敏感性增强，检测结肠中5-HT4 受体下降、细胞癌基因fos 的mRNA 表达增高，可能是内脏高敏性调控机制之一[25]。5-HT 是参与胃肠道运动和感知调节功能的重要信号分子，当中枢及胃肠道的5-HT 水平变化时，IBS-D 内脏高敏性增加。5-HT 信号通路是通过肠-脑轴、改变肠道内脏敏感性，以及应激反应及影响胃肠蠕动等多种机制发挥作用，其中肠-脑轴和内脏敏感性是5-HT 干预IBS-D关键机制[26-27]。另外，5-HT 还能影响肠道免疫、调节精神心理，同时还参与如认知、记忆、睡眠等生理病理过程[28]，由此可见，5-HT 不仅影响肠道症状，还和IBS-D 引起的一系列临床症状有关。

综上，IBS-D 的发病机制与脑肠互动、肠道内脏高敏性密切相关，而5-HT 及其受体通过调控脑-肠轴、降低内脏高敏性干预IBS-D。因此，寻找可以调节5-HT 水平的治疗方法，间接调控脑肠轴、内脏高敏，可以有效治疗IBS-D。

艾灸治疗IBS-D

IBS-D 临床上西医治疗尚无特效治疗药物。IBS为中医药治疗的优势病种，艾灸作为中医外治法手段之一，施灸操作时，将灸法作用不仅将艾叶药物功效和穴位功效有效结合，发挥协同作用，使临床疗效更优，绿色安全、易于操作。穴位本身具有双向良性调节特点，不会因刺激量、刺激方法及刺激时间太过而引起不良反应[29]，更适合IBS 肠道功能紊乱，肠道失稳、易激惹的特点。

1 艾灸治疗IBS-D 的作用机制

1.1 艾灸干预5-HT 降低内脏敏感性 艾灸可以通过调节5-HT 及其受体影响肠脑互动，降低内脏高敏性，从而改善肠道微环境，减轻IBS-D 临床症状。郑雪等[14]制备内脏高敏性IBS 小鼠模型，将白芥子、细辛、白芍、延胡索研细末，由老姜汁调制而成药，然后贴敷于“中脘”“天枢”“足三里”后形成天灸疗法，实验证实天灸疗法通过调控5-HT 信号通路，降低内脏高敏性，从而减轻结肠炎性反应，调节肠道的功能。肠神经元上的5-HT3R，与内脏感觉及结肠动力密切相关，仝理等[30]通过聚合酶链式反应（Polymerase chain reaction，PCR）法检测ISB-D 模型大鼠的结肠组织5-HT3R 表达增加，与文献研究结果一致。经艾灸ISB-D 模型大鼠的大肠募穴-“天枢”下合穴-“上巨虚”，每日灸半小时，连续灸7 日后，再次检测大鼠结肠组织，其5-HT3R 表达降低，说明艾灸能抑制5-HT3R，通过研究总结，认为在5-HT 合成、重摄取及与受体结合任何环节失衡，均可直接引起其信号传递异常，艾灸对ISB-D 大鼠的治疗作用可能与其对5-HT 信号通路的多靶点调节作用有关。章海凤等[31]经热敏灸连续灸IBS 模型大鼠“命门”14d 后，热敏灸组的体质量、内脏敏感性、小肠推动率均明显优于模型组，且体质量、小肠推动率方面热敏灸疗效更优（P＜0.05），检测血清促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、皮质酮含量均降低，热敏灸可能通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴发挥作用。综上可知，艾灸干预ISB-D 正是基于5-HT 调控肠脑互动、降低内脏高敏性实现治疗作用，这也契合ISB-D 肠脑异常互动、内脏高敏的发病机制。

1.2 艾灸调节miRNAs 影响5-HT 表达 关于艾灸具体影响5-HT 发挥ISB-D 的干预作用，微小RNA（micro RNAs，miRNAs）或许是其关键环节。研究显示，艾灸等中医外治法，可以通过上调结肠5-HT 转运体及5-HT4 受体表达，降低神经激肽1 的表达及血清和结肠远端组织中的5-HT、5-羟吲哚乙酸含量，从而发影响5-HT 的表达[32]。miRNAs 可以明显影响5-HT信号通路，5-HT 转运体（serotonin transporter，SERT）是微小RNA-24（micro RNA-24，miR-24）的潜在靶基因，研究表明[33]，艾灸干预5-HT 治疗ISB-D 的机制和对miR-24 表达的调节息息相关，通过影响SERT，调节5-HT 的表达，降低内脏高敏感性，改善ISB-D 的一系列症状群。通过艾灸干预，miR-24 的表达水平可以明显减低，SERT mRNA 及蛋白表达水平增高[34]。以上表明，艾灸是通过对miRNAs 的良性调节，从而干预5-HT 的表达，减轻5-HT 对肠道环境的影响，改善内脏高敏感状态[35]。基于此，艾灸干预5-HT 与miRNAs 密切相关，尤其是SERT mRNA 的水平在作用机制中发挥重要作用，这也为今后艾灸干预5-HT 防治ISB-D 的实验研究提供思路。

1.3 艾灸治疗IBS-D 的临床应用 艾灸治疗IBS-D疗效显著，应用广泛。肖宇硕等基于数据挖掘47 篇关于艾灸治疗IBS-D 的文献，归纳总结艾灸总有效率主要集中在85%～90%，施灸部位，多选神阙、天枢、三阴交、中脘、阴陵泉、三焦俞等穴位，且艾灸结合中药的效果优于其他治疗方法，建议临床推广使用[36]。宣逸尘等[37]等使用长蛇灸联合西药治疗30 例脾肾阳虚证IBS-D 患者，治疗组在西药常规治疗基础上选大椎至腰俞段，行隔姜灸，每周1 次。结果治疗组在改善患者腹痛、排便频率、黏液便、胃纳减退症状方面均明显优于单纯洛哌丁胺、益生菌治疗（P＜0.05），同时提高患者生活质量，通过进行安全性评价，揭示本治疗方法安全有效。郝丽君等[38]将痛泻要方中草药碾末制成药饼置于筋缩八阵穴，行悬灸40min，1 次/d，结果肝郁脾虚证IBS-D 患者的胃肠道症状及生活质量明显得到改善，临床疗效均优于单纯口服匹维溴铵片及痛泻要方组，差异有统计学意义。李浩等[39]观察神阙穴隔药饼灸治疗IBS-D30 例，1 次/d，脐灸疗法，对照口服匹维溴铵，治疗组总有效率为93.3%，明显高于对照组73.3%；在改善患者全身症状、焦虑自评量表及抑郁自评量表积分均低于对照组，且治疗组复发率明显低于对照组（P＜0.05）。林雪冬等[40]通过观察隔药灸神阙穴治疗IBS-D 患者的临床疗效及其对血清5-HT、IL-10 的影响，结果表明隔药灸神阙穴治疗临床疗效显著，抑制炎症反应是其部分作用机制。

在临床中，IBS-D 患者症状还与患者精神心理异常、睡眠异常等有关，部分患者常伴焦虑、失眠等症状，而长期失眠又会增加焦虑、抑郁的风险。熊引[41]选取IBS-D 患者，予以艾灸、穴位敷贴联合综合护理，2 周为期，疗程结束后对抑郁量表和焦虑量表包含的20 个项目进行测评，结果提示该方法明显改善IBS-D病人心理状况。王宏斌等[42]研究艾灸结合黄连阿胶汤治疗失眠SD 大鼠，经治疗大鼠失眠明显改善，且外周血和下丘脑中5-HT 水平升高。综上临床及实验研究，肯定了艾灸的治疗IBS-D 临床效用。综上，艾灸可以有效干预IBS-D，不仅可以改善腹痛、腹泻等典型症状，在心理、躯体症状中也有显著作用。

小 结

IBS-D 发病机制复杂，内脏超敏性是IBS-D 以及脑肠轴异常的重要标志，5-HT 信号通路通过肠-脑轴交互作用不仅在调控内脏敏感、痛觉传递和肠道屏障功能发挥重要作用，5-HT 还能调节精神心理，还参与如认知、记忆、睡眠等生理病理过程。艾叶有温阳祛寒、通经活络的作用，单纯艾绒施灸即可具有“温补通”功效。灸法中像雷火灸、隔药灸、天灸等，已将艾叶、灸法、中药三者功效紧密结合，施灸时选取不同部位或穴位，加上穴位功效，使灸法功效倍增的同时也能满足个体化治疗需求。综上所言，灸法可能通过脑-肠轴调控5-HT 信号通路，降低内脏高敏性，从而减轻结肠炎性反应，改善IBS-D 症状。

尽管目前已开展大量的动物实验和临床试验研究，但仍然存在以下不足：①艾灸作为传统外治法，种类繁多，有隔药灸、隔物灸、温和灸、天灸、雷火灸、温针灸、长蛇灸等多种技术，其中有些灸法中配伍药物种类及数量不同、施灸部位、穴位配伍、治疗频次、周期均有不同，缺乏统一标准，无法保证治疗优效性，且长期随访研究较少。②本病为慢性病，若长时间行艾灸治疗，施灸产生艾烟的安全性未提及。③缺乏病症相结合动物模型，针对某一种发病机制造模，存在偏倚的可能。④在评价有效性时中医证候疗效为复合性指标，是主症和次症共同积分的改变，应重视指标的权重[43]。

综上所述，艾灸通过脑-肠轴调控5-HT，降低内脏高敏性，治疗IBS-D 疗效显著。临床中仍有许多不足之处，中医治疗具有多靶点调节特点，最有效靶点有待进一步仍需要开展多中心、大样本、前瞻性研究，使灸法更加有效、规范的应用于临床治疗。