黄芩清热除痹胶囊治疗风湿病湿热痹阻证研究进展*

胡月迪，刘健，文建庭

安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

风湿性疾病（以下简称：风湿病）是以炎症免疫失调为主要特征，引起关节、骨、软骨病变，进而累及多器官损伤的一类系统性疾病[1]，其病因病机复杂，临床分类未规范，常见的疾病包括类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、骨关节炎（osteoarthritis，OA）、痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）、痛风（Gout）、强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）等[2]。风湿病属中医学痹病范畴。

新安医学“固本培元、扶正祛邪”治痹理论实践丰富、影响深远。刘健教授在此理论指导下提出“脾虚致痹”的学术观点，认为痹病为本虚标实之病，风寒湿邪侵袭，郁久化热为外因，正气亏虚、脾肾亏虚为内因，“脾虚谓气虚之人病诸痹也。”（吴谦·《医宗金鉴》），脾虚贯穿痹病发展始终[3]。脾虚则失健运，湿浊、瘀血、痰饮内生交杂，“久病入络”，不通则疼痛、肿胀、灼热，发为虚实夹杂的湿热痹阻证，此证为活动期痹病常见证型。在治疗上，刘健教授提出“从脾治痹”的治则理念，并创制了健脾化湿清热通络方-黄芩清热除痹胶囊（Huangqin Qingre Chubi Capsule，HQC）治疗湿热痹[4]，临床运用已逾二十年，疗效显著。现通过查阅、归纳文献，对HQC 的组方方解、药学研究及在各风湿病中的临床、实验研究进行综述。

HQC 的组方及方解

HQC 是 由 处 方 黄 芩10 g，栀 子9 g，薏 苡 仁30 g，威灵仙10 g，炒桃仁5 g 等比配制而成的安徽中医药大学第一附属医院院内制剂（专利号：ZL201110095718.X，皖药制字：Z20200001），以薏苡仁健脾清热化湿通络为治脾之本，黄芩、栀子清热利湿、泻火解毒，威灵仙祛风湿通络止痛，桃仁活血化瘀共祛湿热瘀滞[5-6]。方中黄芩“味苦直降而气轻清”（《本草正义》），能“……退往来寒热，风热湿热……”（《本草正》），清除五脏六腑、肌肉皮毛中“气血痰郁之实火，内外女幼诸科之湿聚热结病症”，“为寒凉剂中必备之物”。栀子苦寒凉血泻热，能除“三焦浮游之火，六郁气结之火”。薏苡仁为健脾益胃之主药，同时能治“筋骨之病”，因此明代李时珍有“拘挛筋急，风痹者用之”（《本草纲目》）的记载。薏苡仁在此方中用量最大，因其不仅能健脾利湿，还能除痹，并通过健脾辅助全方诸药发挥除痹功效。威灵仙“……通利经络……追逐风湿邪气，荡除痰涎冷积……”（《本草汇言》）发挥祛风除湿、通络止痛的“神功特奏”之效[7]。桃仁活血去瘀，“血行风自灭”，五药合用共同发挥祛风清热、健脾通络、行血利湿之效。现代药理研究表明黄芩的主要活性成分黄芩素、黄芩苷能在风湿病中发挥抗炎、抗氧化作用[8-9]。栀子的主要成分栀子苷能显著抑制类风湿关节炎大鼠的炎症免疫反应[10]。薏苡仁作为药食同源的传统中药，能预防骨流失，改善炎症疼痛状态[11]。威灵仙在治疗风湿类关节痛疗效显著，如其能显著降低GA 血尿酸、血沉、C 反应蛋白水平[12]。桃仁对于湿热兼血瘀者疗效显著，能降低血液黏稠度，抑制微血栓形成[13]。

HQC 的药学研究

在药代动力学方面，董心同等[14]从中药活性化学成分入手，通过超高效液相色谱-串联质谱法对HQC中6 种中药核心化学成分的含量、稳定性进行了测试，证明黄芩苷、栀子有效成分栀子苷、威灵仙有效成分齐墩果酸、桃仁有效成分苦杏仁苷、薏苡仁有效成分薏苡素含量较高，且稳定性良好。此外，通过对单体黄芩苷、黄芩素、栀子苷和12 批次HQC 的相同提取物进行HPLC 指纹图谱、色谱的对比鉴定，刘剑桥等[15]发现12 批次HQC 指纹图谱与单体对照品图谱相似度均在0.9 以上，表明应用于临床的HQC 质量稳定。

HQC 的药效学研究一般采用弗氏佐剂诱导的佐剂性关节炎（adjuvant-induced arthrtis，AA）大鼠模型或结合胶原诱导的内源性抗原Ⅱ型胶原诱导型（collagen Ⅱ-induced arthritis，CIA）大鼠模型[16-17]，其组织病理变化与人类关节炎有相似之处。研究表明，HQC 可以抑制AA 大鼠继发性足肿胀，减轻大鼠滑膜细胞增生和滑膜组织充血水肿，降低AA 大鼠血清NO、IL-10、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平，升高血清SOD、IL-8、T 细胞亚群的CD4+T 细胞含量和CD4+/CD8+比例[18-20]。Wang 等[21]以发病率、关节炎评分、后足肿胀、缩足阈值和体重为评价指标，探讨了HQC对CIA 小鼠的影响。结果表明，HQC 能延缓CIA 小鼠发病，降低关节炎和足肿胀评分，挽救体重下降，减轻滑膜损伤、滑膜增生、滑膜细胞增殖及炎性细胞浸润的严重程度，且其发挥作用与抑制Wnt 信号通路有关。

在HQC 治疗OA 的网络药理学研究中，周巧等[22]筛选出202 个药物活性成分、115 个有效作用靶点基因、161 条信号通路，并且复方中黄芩、栀子、薏苡仁、威灵仙的活性成分与核心靶点具有良好的结合能力。

HQC 治疗风湿病的研究

本团队从HQC 的临床疗效观察、疗效评价与患者临床指标改善的数据挖掘（包括随机行走模型建立和关联规则分析）、机制探讨方面开展了大量研究。

1 HQC 治疗RA

曹永贺[23]、丁本珺等[24]在湿热型类风湿关节炎患者的临床观察中发现分别口服HQC+ 新风胶囊（Xinfeng Capsule，XFC）、口服HQC+塞来昔布+清热除湿中药方外洗患者的超敏C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）和类风湿因子（rheumatoid factors，RF）表达水平，健康状况评分、抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale，SDS）评分、抑郁自评量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）评分水平显著低于来氟米特+美洛昔康组、单独口服甲氨蝶呤组。这些结果表明HQC 联合中药外用、口服在湿热型风湿病的治疗中发挥显著优势，不仅能有效改善患者临床症状，减轻炎症反应、氧化损伤，还能改善患者心理精神健康，减轻西药不良反应。

孙艳秋等[25]通过关联规则分析发现RA 患者HQC+XFC 联合治疗后的ESR、IgG 的综合评价指标和接受的干预措施存在长程关联，并且联合治疗患者的红细胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）、IgG 行走正向增长率、随机波动幂率值、改善系数、期望改善值等均优于单独口服XFC。侯阿美[26]等通过随机行走模型建立和关联规则分析证明RA 中HQC 联合中药比单纯中药口服更能发挥抗氧化、抗炎、抗免疫的作用。王杰等[27]亦通过关联规则分析得出RA 患者的HQC、XFC 联合治疗对湿热痹阻证候积分、SAS 评分、DAS28 评分等量表、ESR、CRP、IgG等实验室指标改善的支持度均＞70%、置信度均大于80%、提升度均＞1，说明HQC 和XFC 联合使用能有效改善RA 患者感受，提高生活质量。

郭锦晨等[28-30]发现HQC 含药血清可能通过升高RA 患者单核细胞（PBMCs）中总抗氧化能力（The total antioxidant capacity，TAOC）、抗氧化因子超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平，降低丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、脂质过氧化物（Lipid peroxide，LPO）水平，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated proteinkinase，AMPK）、叉头框转录因子家族O 亚族3a（Forkheadbox，FoxO3a）增强其蛋白和转录活性，进一步的机制研究证明HQC 含药血清与AMPK 发挥协同作用，促进抗炎、抗氧化。

2 HQC 治疗OA

王桂珍[31]、陈蕾蕾等[32]分别以HQC 口服联合芙蓉膏外用、HQC 联合塞来昔布口服为治疗组，氨基葡萄糖联合美洛昔康口服、单独口服塞来昔布为对照组，进行了OA 的临床疗效观察，证明了治疗组的视觉模糊评分量表（Visual analog scales，VAS）评分、西安大略和麦克马斯特大学（The Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC）量表评分、ESR、CRP 下降幅度均高于对照组。

周巧等[33]通过系统性分析评价了包括HQC 在内的健脾化湿通络中药治疗与常规西药治疗对OA 疗效的差异，发现脾利湿通络法治疗OA 湿热证在总有效率，改善VAS 评分、Lequesne MG 评分和WOMAC 评分，降低炎症指标hs-CRP 和ESR 方面均优于常规西药治疗，且不良反应少，安全性较高。

3 HQC 治疗Gout、GA

孙广瀚等[34]通过对痛风患者代谢指标的随机行走模型评价和关联规则分析得出中药+HQC 组的随机波动最大值、行走正向增长率、综合评价指标递增率、综合改善率、综合评价指标记录次数、期望改善值均优于单纯中药组，HQC 联合中药能改善痛风患者的UA、同型半胱氨酸。在痛风合并高脂血症患者关联分析中，张先恒等[35]在对照组常规治疗基础上予患者加服HQC 作为观察组，得出观察组甘油三酯、ESR、UA的改善与干预措施存在更优的长程关联。

汪元[36]、范海霞等[37]分别以美洛昔康、碳酸氢钠+美洛昔康为基础用药，治疗组加服HQC+外用芙蓉膏或单独加服HQC，发现GA 患者治疗组中医证候积分、VAS 评分、ESR、CRP 及尿酸（Uric Acid，UA）水平下降更明显，且不良反应率降低。孙广瀚等[38]通过检测HQC 治疗前后患者血清中特异性蛋白质和炎性因子的表达量，证明了HQC 可能通过调控人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）、人肿瘤坏死因子受体超家族成员II（tumor necrosis factor receptor II，TNF-RII）、人巨噬细胞炎性蛋白1β（macrophage inflammatory protein 1β，MIP-1β）、IL-8 的表达改善急性GA 的炎症状态。宋倩[6]在转录和蛋白水平证明了HQC 含药血清通过刺激PPARγ/AMPK/FOxO3a抑制急性GA 患者的炎症及氧化应激。进一步地，为了最大程度模拟人体内复杂的细胞生长环境，孙广瀚[7]进行了正常人CD4+T 细胞与GA 患者滑膜细胞共培养，建立GA 关节炎症的细胞微环境，证明了HQC含药血清通过下调共培养细胞中miR-23a-3p/PTEN/PI3K/AKT/mTOR 信号轴在GA 中发挥抗炎作用。

4 HQC 治疗AS

黄旦等[39]通过观察AS 患者口服HQC 和柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SASP）的治疗效果，发现与SASP组比，HQC 组Bath AS 疾病活动指数（Bath ankylosing spondylitis disease active index，BASDAI）、CRP 显 著降低，BASDAI50 显著升高，且抗炎因子IL-10、SOD达显著升高，MDA 显著降低。黄旦等[5，40]证明了HQC 含药血清能在蛋白和mRNA 水平活化AMPK/FOXO3a/ 锰超氧化物歧化酶（Mn superoxide dismutase，MnSOD）信号通路，改善AS 患者外周血单核细胞氧化应激状态。

小结与展望

综上所述，HQC 在风湿病湿热痹阻证治疗中发挥健脾化湿、清热通络之效。本团队前期对HQC 开展的药学、临床、实验研究成果显著，证明了HQC 制作工艺规范、质控可靠，在改善患者感受、症状体征、实验室指标方面疗效确切。下一步我们将开展大样本队列研究，探索HQC 对改善风湿病湿热痹阻证患者感受的影响，并从RNA 甲基化等表观遗传学角度深入探究其分子生物学机制，为其应用推广奠定基础。