冠状动脉微循环障碍的发病机制及中西医治疗进展*

2023-11-08陈东平金娟

中医药临床杂志 2023年9期

陈东平，金娟

1 黑龙江中医药大学黑龙江哈尔滨 150040

2 黑龙江中医药大学附属第一医院黑龙江哈尔滨 150040

冠状动脉系统由紧密连接的3 个部分构成，分别是近端的心外膜冠状动脉（血管内径＞ 0.5mm ），中间的前小动脉（血管内径约为0.1 ～0.5mm），远端的壁内小动脉（血管内径＜ 0.1mm），并逐渐移行为毛细血管，前小动脉、小动脉和毛细血管共同组成了冠脉微循环系统[1]，它的作用是调节冠状动脉血流阻力，并根据心肌代谢的需要，调节血流量和氧含量的供需平衡[2]。CMD 是指多种因素引起的冠脉微循环结构和（或）功能异常，造成心肌缺血缺氧，但冠造检查结果正常或未见明显狭窄，却具有较为典型的心绞痛症状的临床综合征，严重影响患者的生活质量。CMD 是继冠状动脉粥样硬化、冠脉大血管痉挛外，导致心肌缺血的第三种重要机制[3]，其致病机制复杂，尚不清楚，且治疗多为经验性。文章将对CMD 的发病机制及中西医治疗现状做一简述。

西医对CMD 发病机制的认识

目前许多学者从冠脉微血管的结构、功能异常及血管外机制对CMD 的发病机制进行了深入研究，近年来也有学者从分子机制的角度进行了有益的探索。

1 微血管的结构异常

微血管的结构异常主要变化是微血管重塑，表现为：①壁内小动脉和毛细血管的管腔狭窄，②血管周围纤维化和毛细血管疏松，③血管内侧壁增厚及内膜厚度增加，尤其在罹患高血压、肥厚型心肌病、高血压性心脏病的患者中常见，微血管结构的异常改变会明显增加微小动脉阻力，导致冠状动脉血流储备（Coronary flow reserve，CFR）减少[4]，CFR 是反映CMD 功能的重要指标。

2 微血管的功能异常

2.1 内皮功能障碍生理状态下，微血管内皮产生并释放一氧化氮（NO）和前列环素，引起血管的舒张，NO 对血管内皮构成一层天然的“保护屏障”。Gutterman 等[5]研究发现，内皮细胞释放的NO 能抑制活性氧（ROS）的产生，降低白细胞与血小板的黏附作用，当冠脉血流发生突然中断时，内皮细胞缺氧，缺氧状态下NO 生物活性明显降低，“屏障”消失，同时，机体释放血栓素A2、内皮素1 和大量ROS 等物质，ROS、缩血管物质、炎症因子共同参与破坏内皮细胞，最终引起内皮功能障碍。

2.2 血管平滑肌功能紊乱血管平滑肌细胞是冠状前小动脉、小动脉的效应细胞，在维持血管壁弹性，调节血管张力发挥着重要作用。血管平滑肌功能异常引起CMD 的机制可能与细胞内环磷酸腺苷（cAMP）产生减少有关，导致内质网调节细胞内钙浓度作用明显减弱，离子通道异常开放，钙离子大量内流，致使血管平滑肌过度收缩；加之环磷酸鸟苷（cGMP）生成减少，血管平滑肌对NO 的反应性明显下降，二者共同造成微血管收缩。许多CMD 患者常伴发调节小动脉张力的平滑肌细胞功能异常，尤其在合并高血压、肥胖等心血管疾病危险因素时[6]。

2.3 微血管损伤在接受PCI 的急性冠脉综合征患者中，尽管使闭塞的心外膜冠脉大血管获得了血运再通，但在原先缺血区域的冠状动脉微循环并没有得到有效灌注，这种情况被称为微血管损伤，在临床上又被称为无回流现象。在PCI 术间，球囊扩张和支架的应用引起了微血栓、粥样斑块碎片向远端的大量迁移，造成微血管栓塞，同时，机体分泌大量内皮素、神经肽Y、血栓素等物质，这些物质又促进了微血管收缩，炎症反应、补体途径激活、线粒体功能障碍以及ROS 诱导的细胞凋亡等多种机制共同参与微血管损伤的病理过程[7]，最终使CMD 进一步恶化。

3 血管外机制

3.1 心肌细胞水肿缺血时间的长短会对微循环血流的产生重要影响，长时间缺血导致心肌组织无氧代谢增加，乳酸蓄积，发生酸中毒，血管通透性增加，离子通道异常开放，引起心肌细胞肿胀，压迫冠状动脉微血管，致使血流速度明显减慢，加重微循环阻塞。

3.2 舒张期灌注时间缩短冠状动脉血流供应主要来源于心室舒张期，因此舒张时间的长短会对心肌灌注量起产生极为重要的影响，当发生主动脉瓣狭窄、低血压等疾病时，反射性的引起患者心率加快，心脏舒张时间明显缩短，导致冠状动脉微循环灌注不足。

4 分子机制

生理状态下，血管内皮细胞通过释放NO 和内皮素（ET）-1 调节血管舒缩运动的平衡。Masi 等[8]研究认为大量ROS 释放引起的炎症反应、氧化应激是驱动CMD 发展的关键。ROS 主要由体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（Nox）和线粒体调节产生[9]。Nox 的活化会引起ROS 的产生并触发p66Shc 磷酸化，p66Shc 是人体中的一种促凋亡蛋白，一方面，它可以改变线粒体生物学特性促进ROS 生成，另一方面，p66Shc 的磷酸化会进一步增强Nox 的活性，最终导致大量ROS 产生的恶性循环[10]。大量ROS 与NO 结合生成的过氧亚硝酸盐可致NO 合成酶解耦联，NO 合成明显减少，导致NO 介导的血管舒张功能受损，同时引起RhoA/Rho 激酶通路被激活[11]，继而增强 ET-1血管收缩活性，打破了血管舒缩运动平衡，引发微血管的过度收缩。

中医对CMD 发病机制的认识

中医典籍中并无CMD 的记载，但从结构上看，冠脉微循环系统中的前小动脉、小动脉、毛细血管与中医之脉络十分契合，《灵枢·脉度》记载“经脉为里，支而横者为络，络之别者为“孙络”，经脉如树干，络脉是经脉的分支，并进一步逐层细分至孙络。从功能上看，孙络是人体营养代谢的最小功能单位，冠脉微循环系统亦是心肌细胞营养代谢和血氧交换的场所。CMD的病机可以用络病理论完美阐释，络病理论肇始于《内经》，临床证治奠基于《伤寒杂病论》，清代医家叶天士提出“久病入络”。吴以岭院士提出了“脉络-血管系统病”概念[12]，是络病理论的重要组成。CMD 的病机关键是心络瘀阻，而心络瘀阻常常在络气郁滞或虚气留滞的基础上发展而来，机体久病情志不畅，气机郁滞或因素体气虚无力推动，导致津血在络脉中运行涩滞，久之津聚为痰，血凝为瘀。淤血、痰浊凝结于络脉，引起“脉络一血管系统”血运受阻，故而引发严重的血液运行障碍，故治疗以“活血通络”为基本大法，应善用“辛”药，增强“行、散”之功，已达调达气机，通行血脉之效。《丹溪心法》记载：“痰挟瘀血，遂成窠囊”，提出了“痰瘀同病”理论，故有学者[13]基于此，认为CMD 的病机可概括为“气脉失调，窠囊入络”，即素体气血亏虚、化生乏源，脉道艰涩，痰浊瘀血互结形成窠囊，阻滞心络而发，可以看作对络病理论的进一步阐述。中医学认为肾为先天之本，肾中元阴元阳是调控脏腑经络功能正常运行的原动力，而肾精是生成元阴元阳的基本物质。先天禀赋不足或后天失养，导致肾精亏虚，元阴元阳化生乏源，影响气血津液在经脉中运行，最终导致心络瘀阻，因此有人[14]认为CMD的根本病机是肾精不足，故治疗的关键是补肾培元，兼顾通络，灵活运用滋肾填精，温补肾阳之法，心肾同治，共奏通畅心络之功。

CMD 的西医治疗

由于CMD 发病机制复杂，且在具体某一种疾病中，多种机制重叠共存，目前为止，CMD 的治疗仍是经验性的，故将改善患者临床症状，降低不良事件的发生率作为治疗的主要目标，以下简述几种治疗策略。

1 抗血小板药物

血小板的活化会引起血栓的形成，微血栓“堵塞”微血管是导致CMD 发生的重要机理，Bairey 等[15]发现小剂量阿司匹林或P2Y12 血小板抑制剂可以阻断血栓烷A2 合酶（TXAS）信号传导通路，抑制血小板聚集，减少了微栓子产生，从而起到保护微血管的作用。但目前阿司匹林改善CMD 的临床证据仍不充分，需进一步研究。

2 他汀类药物

他汀类药物可以降脂、抗炎、减少氧化应激反应，一项研究显示[16]，PCI 术后患者经高强度阿托伐他汀治疗1 月后，CMD 发生率明显降低，梗死面积减小。zhang 等[17]研究发现CMD 患者接受他汀类药物治疗后，血清NO 水平较前明显升高，推测他汀类药物可以改善CMD 患者血管内皮功能，但在一项利用微循环阻力指数（Index of Microcirculatory Resistance，IMR）评估瑞舒伐他汀对无阻塞性CMD 女性患者微血管功能作用的随机试验中，发现瑞舒伐他汀并没有改善微血管功能[18]。目前研究认为他汀类药物治疗CMD 的作用机制主要集中于改善血管内皮功能方面，此类药物能否改善微循环血流流变学仍需要大量前瞻性研究。

3 ACEI/ARB 类药物

血管紧张素转换酶和血管紧张素II 可以促进氧化应激和血管收缩，ACEI/ARB 类药物可以抑制这些物质的产生，减轻氧化应激反应和血管收缩，并且阻止缓激肽的降解，而缓激肽的作用是释放NO，从而引起内皮依赖性血管舒张[19]。有研究证实CMD 患者的肾素-血管紧张素轴被抑制后，冠状动脉微循环功能会得以改善[20]。在一项为期16 周双盲随机对照试验中，使用ACEI 和安慰剂治疗61 名微血管性心绞痛（Microvascular angina，MVA）的女性患者，结果显示ACEI 治疗组的CFR 得到明显改善[21]。ACEI/ARB 类药物可以降低CMD 不良事件发生率，改善患者预后。

4 β-受体阻滞剂

β 受体阻滞剂已被证明可以改善内皮功能，减少心肌需氧量，增加舒张灌注时间，从而改善冠状动脉微循环的血流。奈必洛尔是一种高度选择性的β-1受体阻滞剂，研究发现它可以改善CMD 患者的心绞痛症状和运动耐力，增加CFR。

5 钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂（CCB）可以抑制血管平滑肌收缩，同时还具有抑制血小板衍生生长因子的作用，减少微血栓的形成。Ong 等[22]发现非二氢吡啶类钙通道阻滞剂可以改善由微血管痉挛触发的MVA 患者症状，并对心外膜冠状动脉痉挛的患者也有明显疗效，也有研究发现[23]，地尔硫卓不能改善MVA 患者的CFR，与短效L 型钙通道阻滞剂相比，长效L 型钙通道阻滞剂更有利于改善冠状动脉微循环。

6 尼可地尔

尼可地尔是一种敏感型钾通道开放剂，可以促进钾离子外流，减少钙离子内流，扩张微血管，同时能直接扩张心外膜下冠状动脉大血管。Jia 等[24]研究发现，尼可地尔能改善心脏X 综合症患者的心绞痛症状，心电图水平及运动耐力，并可以升高体内的NO，降低内皮素-1（ET-1），从而改善内皮功能障碍。但尼可地尔改善CMD 患者预后的临床证据仍不充分，需进一步研究。

7 雷诺嗪

雷诺嗪是一种晚期钠离子通道阻滞剂，可以阻断晚期钠电流通道，防止细胞内钙超载引起的内皮细胞舒张功能障碍，减少缺血和心绞痛的发作。一项随机对照试验显示[25]：相较于安慰剂，该药物能明显减少MVA 患者的心绞痛发作频率、增加心绞痛稳定性、治疗满意度。但也有研究表明[26]，雷诺嗪对CFR 较低的CMD 患者疗效更佳，表明它更适合重度的CMD 患者，同时需要更大规模、长时间的研究来验证雷诺嗪治疗CMD 的有效性。

8 磷酸二酯酶抑制剂

Bairey 等[27]研究发现，3 型磷酸二酯酶（PDE）抑制剂—（西洛他唑）对改善糖尿病肾病和视网膜微血管并发症有益，它可以增加细胞内细胞内环磷酸腺苷含量，发挥抗血小板，抗炎和舒张血管作用。5 型磷酸二酯酶抑制剂-西地那非可以抑制环鸟苷单磷酸的分解，增加了NO 的生物活性，使微血管平滑肌松弛，Denardo 等[28]发现在微血管功能受损的患者中使用西地那非后，CFR 显著增加，但对此类药物还需要进一步临床大样本研究。

9 其他药物

伊伐布雷定可以降低窦房结兴奋性，减慢心率，改善MVA 患者的心绞痛症状，但发现冠状动脉微血管功能并没有改善，需进一步的研究[29]。法舒地尔是一种Rho 激酶抑制剂，在预防乙酰胆碱引起的冠状动脉痉挛和心肌缺血方面疗效可观，其机制可能与抑制Rhokinase 途径，解除血管痉挛、抑制血管平滑肌过度收缩有关[30]。Reriani 等[31]在一项的随机对照试验中发现，阿曲生坦（内皮素A 受体拮抗剂）可以改善CMD 患者的微血管内皮功能。双嘧达莫是一种腺苷活性剂，它可以通过选择性舒张冠状动脉血管而增加冠状动脉血流量，可用于评估无梗阻性冠状动脉狭窄患者的CMD。黄嘌呤衍生物（例如氨茶碱，己酮可可碱）可以拮抗腺苷对心脏神经痛纤维的刺激，发挥镇痛作用，改善微血管心绞痛患者的运动耐受性。雌激素及丙咪嗪等药物因其安全性或不良反应突出等问题在临床上仍存在争议。

CMD 的中医药治疗

1 中药汤剂

邵静等[32]主张运用“活血通络，化痰益气”法治疗CMD，在常规西药治疗基础上自拟消溶稳斑方治疗不稳定型心绞痛后冠脉微循环障碍患者，结果显示消溶稳斑方可明显增加患者心肌血流量，缓解心绞痛症状，并能有效提高血清NO 水平，降低ET-1，较好地改善血管内皮功能。兰真真等[33]治疗PCI 术后CMD 患者，谨守仲景论治胸痹“阳微阴弦”病机，以周华教授验方鹿红方（药物组成：鹿角、红花、山茱萸、淫羊藿、补骨脂、沉香、女贞子）施治，全方以温阳祛瘀、心肾同治为主，治疗组32 例，总有效率为90.62%，对照组30例，总有效率63.33%，2 组比较，差异有统计学意义，且治疗组患者血清中的血管内皮生长因子（vascular endotheliail growth factor，VEGF）水平高于对照组（P＜0.05），而VEGF 具有促进心肌梗死后微血管新生的功能，表明鹿红方能较好的改善冠状动脉微循环损伤。王贤良等[34]认为CMD 的主要病机特点是气滞、痰阻、血瘀，三者互结致使心脉痹阻，自拟理气化痰活血方药（药物组成：枳壳、柴胡、瓜蒌皮、薤白、云苓、白术、延胡索、陈皮、川芎、当归、丹参、红花等）治疗大鼠冠脉微血管血栓形成的动物模型，发现该方可以明显抑制大鼠冠脉微血管血栓形成，减少血栓栓塞程度。方中柴胡、枳壳疏理气机，薤白、瓜蒌散结化痰、丹参、川芎活血化瘀，诸药合用，共奏理气化痰，活血化瘀之效，现代药理研究结果表明，柴胡可减轻炎症反应，枳壳能增加冠脉血流量，薤白、丹参具有抗血栓形成的作用。

2 中成药

马学宽等[35]认为，氧化应激参与了CMD 的进程，应用天香丹治疗CMD 大鼠模型，发现可以减轻大鼠的冠脉微血栓形成，同时激活大鼠核转录因子NF-E2相关因子2 /抗氧化反应元件（ Nrf2 / ARE）信号通路，促进抗氧化因子的释放，减轻自由基损伤，从而发挥保护血管内皮，改善微循环的作用，从中医角度考虑，血凝成瘀，心络不畅，导致CMD 的发生，该方芳香开泄，活血化瘀共施，故可显著改善微循环障碍。姚玉新等[36]研究麝香通心滴丸改善缺血再灌注后冠脉微循环机制，以猪为模型，发现麝香通心滴丸可以增加缺血后血流再灌注，减少炎性细胞的浸润，增强心肌舒张功能并延缓心室重构。玄进等[37]使用银杏蜜环口服溶液治疗心绞痛后CMD 患者，发现可以有效缓解患者心绞痛疼痛程度，降低发作频率，减少疼痛持续时间，同时提高了患者的血清NO 水平，降低ET-1及CRP，表明银杏蜜环口服溶液具有改善血管内皮，抑制炎症反应，改善冠脉微循环的疗效，现代药理学证实，银杏叶提取物可以加快清除氧自由基，抑制血小板活化因子，改善血流流变学。杨利国等[38]研究认为，女性微血管性心绞痛的主要病机是气虚血瘀，不通则痛，使用通心络胶囊施治，发现临床症状改善总有效率、运动心电图改善总有效率均高于常规西药对照组，差异有统计学意义，研究发现通心络胶囊可以通过增加NO 的合成与释放、抑制血小板黏附聚集，减轻炎症反应等来改善微循环。

非药物治疗

1 脊髓刺激

脊髓刺激（SCS）是一种多极电极导管在C7-T1水平上对脊髓的电刺激，SCS 通过调节交感神经活动，抑制心脏疼痛感觉传递，改善心肌缺血而发挥其抗心绞痛作用，Lanza 等[39]发现SCS 可以改善MVA 患者的心绞痛症状和运动耐量，提高心绞痛阈值。

2 体外反搏

增强型体外反搏（EECP）是在患者腿部施加的三个气动袖口的远端逐次充气（舒张期）和放气（收缩期），升高舒张期冠状动脉灌注压，增加血流速度，提高血流剪切力，从而对改善内皮细胞功能产生积极作用。有研究显示[40]，EECP 可以改善难治性MVA 患者的心绞痛状态和心肌缺血，但EECP 使用中头痛，呼吸困难等副作用突出，患者耐受性差，限制了其临床应用。