用于支气管哮喘治疗的靶向药物研究进展

2023-11-08史婧金美玲

上海医药 2023年19期

史婧金美玲

［复旦大学附属中山医院变态（过敏）反应科上海 200032］

支气管哮喘简称哮喘，是一种以可逆的气流受限和气道高反应性为特征的慢性气道炎症性疾病，临床表现主要为反复发作的喘息、气急、咳嗽和胸闷等。近年来，哮喘患病率持续增高，哮喘已成为严重威胁人类健康的主要慢性疾病之一。根据2022 年全球哮喘防治倡议（Global Initiative for Asthma, GINA）发布的《全球哮喘管理和预防策略》（以下简称GINA 2022 指南）[1]，目前全球各国的哮喘患病率为1%～18%不等。我国成人的哮喘患病率达4.2%[2]。哮喘的传统治疗药物包括吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids, ICSs）和口服糖皮质激素（oral corticosteroids, OCSs）、β2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、抗组胺药等，但仍有部分患者，尤其是重度哮喘患者的病情不能得到有效控制。此外，长期使用OCS 治疗还会给患者带来较严重的不良反应。近年来，用于哮喘治疗的靶向药物的研究与开发获得巨大成功，临床研究证实这类药物能在减少哮喘急性发作、减停OCS 使用和改善患者肺功能等方面发挥重要作用。因此，本文就用于哮喘治疗的靶向药物的研究进展作一概要介绍。

1 哮喘的发病机制

哮喘是一种由多种免疫细胞、细胞因子和炎性介质共同介导的慢性气道炎症性疾病。根据是否为2 型炎性反应，可将哮喘分为2 型和非2 型哮喘[3]。其中，2 型哮喘由辅助型T 细胞2（T helper 2 cell, Th2 细胞）和2型固有淋巴样细胞（group 2 innate lymphoid cell, ILC2）介导，通常伴有总免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）E或特异性IgE 水平、外周血嗜酸性粒细胞水平或呼出气中一氧化氮水平（fractional exhaled nitric oxide, FeNO）增高；非2 型哮喘则包括中性粒细胞型哮喘和寡粒细胞型哮喘。

2 型炎性反应是大部分哮喘的免疫性炎症机制[3]。当呼吸道暴露于过敏原后，树突状细胞激活初始T 细胞并使之活化为Th2 细胞，同时将过敏原递呈给Th2 细胞，促使Th2 细胞分泌白介素-4、白介素-13、白介素-5 等Th2 型细胞因子。白介素-4 和白介素-13 活化B 细胞并使之转化为浆细胞，后者分泌IgE。IgE 与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE 高亲和力受体结合，使机体致敏。当呼吸道再次暴露于同一过敏原时，肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE 与之发生相互作用，促使肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放白三烯、组胺和白介素类等炎性介质，进而导致气道平滑肌收缩，引起支气管痉挛[4]。此外，白介素-13 还可直接作用于上皮细胞，使之分泌黏液素，引发气道纤维化[5]。白介素-5 参与调节嗜酸性粒细胞的增殖、分化、活化和凋亡，其能募集嗜酸性粒细胞至肺组织，激活嗜酸性粒细胞并使之释放主要碱性蛋白，进一步刺激肥大细胞分泌组胺和白三烯[6]；而主要碱性蛋白还可阻断M2受体，促使胆碱能神经释放乙酰胆碱，从而诱发支气管痉挛[7]。研究发现，辅助型T 细胞9 在气道2 型炎性反应中亦起着一定的作用[8]。辅助型T 细胞9 能分泌白介素-9、活化Th2 细胞并募集肥大细胞。另有研究指出，感染或污染物诱发的上皮损伤也可能参与了哮喘的发病过程[3,9]。受损的气道上皮会分泌胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin,TSLP）、白介素-25、白介素-33 等细胞因子，活化ILC2并使之释放白介素-5、白介素-13 等Th2 型细胞因子。

2 用于哮喘治疗的靶向药物

2.1 抗IgE 单克隆抗体

IgE 是介导过敏性气道炎症的重要因子。奥马珠单抗是一种重组人源化抗IgE 单克隆抗体，是全球首个获准用于重度哮喘治疗的靶向药物。奥马珠单抗能降低血清游离IgE 水平，并减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面IgE 高亲和力受体的表达，由此阻断异常激活的IgE 免疫通路，抑制哮喘的免疫性炎症[10]。奥马珠单抗于2003年在美国获准上市，现已被各国广泛用于儿童至成人重度哮喘患者治疗。

一项法国多中心、随机、双盲、平行分组研究显示，GINA 4 级治疗部分控制或未能控制的哮喘患者在接受奥马珠单抗治疗28 周期间，具有临床意义的哮喘急性发作和严重哮喘急性发作次数均显著减少，急诊就诊次数也显著减少，且肺功能如第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second, FEV1）占预计值的百分比等得到显著改善[11]。一项为期2 年共纳入欧、美、亚三大洲14 个国家943 例未能控制的成人持续性过敏性哮喘患者的国际性、单组、开放标签的观察性注册研究显示，在原有哮喘维持治疗基础上加用奥马珠单抗可以显著减少哮喘急性发作次数，改善肺功能，并减少OCS剂量[12]。我国多项真实世界研究也显示，对于接受中、高剂量ICS 联合长效β2受体激动剂治疗仍未能完全控制的哮喘患者，加用奥马珠单抗治疗，能显著降低哮喘急性发作、急诊就诊和住院次数，降低FeNO 和外周血嗜酸性粒细胞水平，改善肺功能相关指标和生活质量，并减少OCS 的使用[13-16]；长期加用奥马珠单抗治疗，还可改善重度哮喘患者的临床结局[13]。奥马珠单抗治疗的总体安全性较好，过敏反应发生率低，约为0.1%～0.2%，多发生于注射用药后的2 h 内。

奥马珠单抗用于老年患者时无需调整剂量，用于妊娠、哺乳期妇女亦安全。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组《支气管哮喘防治指南（2020 年版）》（以下简称我国2020 年哮喘指南）[17]、《欧洲变态反应与临床免疫学会指南：过敏反应（2021 年更新）》[18]和GINA 2022指南[1]均推荐奥马珠单抗用于≥6 岁的经GINA 4 ～5级治疗仍未能控制的重度过敏性哮喘患者治疗。不过，GINA 2022 指南对奥马珠单抗治疗的适用人群作了一定的限定，要求同时满足以下条件：①皮肤点刺试验或特异性IgE 检测显示对吸入性变应原过敏；②血清总IgE水平在30 ～1 500 U/mL、体质量在20 ～150 kg 范围内；③过去1 年内的急性发作次数≥2 次。

2.2 抗白介素类单克隆抗体

2.2.1 抗白介素-5/白介素-5 受体单克隆抗体

嗜酸性粒细胞浸润是2 型哮喘的特征性组织病理学表现。白介素-5 在嗜酸性粒细胞增殖、分化、活化和凋亡过程中起着重要的调节作用。通过靶向白介素-5 或白介素-5 受体抑制白介素-5 免疫通路，可减轻嗜酸性粒细胞相关的气道炎症。

美泊利珠单抗是全球首个获准用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者治疗的人源化抗白介素-5 单克隆抗体，2015 年在美国和欧盟上市。我国于2021 年批准美泊利珠单抗上市，但适应证暂为成人嗜酸性肉芽肿性多血管炎治疗。美泊利珠单抗能通过与游离的白介素-5 结合，阻断白介素-5 与嗜酸性粒细胞表面白介素-5 受体复合物α 链的结合，从而抑制白介素-5 的生物学活性，减少嗜酸性粒细胞的生成和存活，抑制嗜酸性粒细胞相关的气道炎症[19]。多项随机、对照试验显示，美泊利珠单抗治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者有效，能减少哮喘急性发作次数，提高哮喘控制程度（哮喘控制问卷评分下降），并减少OCS 剂量[20-24]。其中，一项研究比较了美泊利珠单抗皮下注射100 mg/4 周、静脉注射75 mg/4 周与安慰剂治疗在减少重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者哮喘急性发作方面的疗效，结果发现在32 周治疗期间，美泊利珠单抗皮下注射组和静脉注射组患者的哮喘急性发作次数分别较安慰剂组患者减少53%和47%，急诊就诊和住院次数合计分别较安慰剂组患者减少61%和32%[23]。根据该研究结果，美泊利珠单抗用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者治疗的给药方案被确定为皮下注射100 mg/4周。另一项研究显示，美泊利珠单抗治疗可在减少嗜酸性粒细胞性哮喘急性发作次数和改善哮喘控制的基础上，使患者的OCS 剂量降低50%[24]。美泊利珠单抗治疗与后续奥马珠单抗治疗的应答率间没有相关性[25]。

在停药与继续治疗方面，一项研究发现，停用美泊利珠单抗3 ～6 个月后，重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的哮喘急性发作次数显著增加；停药12 个月后，美泊利珠单抗治疗组患者的哮喘急性发作频率已与安慰剂组患者没有显著差异[26]。另一项开放性扩展研究发现，美泊利珠单抗治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者4.5 年仍有效，且未见严重不良反应[27]。近期一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究发现，在接受美泊利珠单抗治疗3 年后，停用美泊利珠单抗治疗的重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者较继续接受美泊利珠单抗治疗1 年患者至首次哮喘急性发作的时间间隔短，哮喘控制效果（哮喘控制问卷评分）差[28]。

美泊利珠单抗治疗的总体安全性较好，不良反应主要包括头痛、背痛和注射部位局部反应。GINA 2022 指南已推荐美泊利珠单抗用于≥6 岁的经GINA 4 ～5 级治疗仍未能控制的重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者治疗，同时指出美泊利珠单抗治疗可改善合并鼻息肉患者的临床结局和减少他们的手术需求。美泊利珠单抗虽尚未在我国获准用于哮喘治疗，但我国2020 年哮喘指南亦已推荐美泊利珠单抗可用于经高剂量ICS 或ICS 联合长效β2受体激动剂治疗仍未能控制的嗜酸性粒细胞性哮喘患者治疗。

瑞利珠单抗是另一种已在美国获准用于≥18 岁的重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者治疗的人源化抗白介素-5单克隆抗体，其作用机制与美泊利珠单抗相似。多项随机、对照试验显示，瑞利珠单抗治疗可显著降低重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的外周血嗜酸性粒细胞水平，减少他们的哮喘急性发作次数并改善肺功能[29-30]，但似无OCS减停作用。值得注意的是，一项研究发现，在外周血嗜酸性粒细胞计数＜400/μL 的患者中，瑞利珠单抗治疗对患者的肺功能没有显著影响[31]。瑞利珠单抗为静脉注射用药，给药方案是每4 周1 次，每次剂量为3 mg/kg。瑞利珠单抗治疗可能引发过敏反应[29]，临床上应予以重视。

贝那利珠单抗也是一种靶向白介素-5 免疫通路的单克隆抗体，其于2017 年在美国获得批准，用于≥12 岁的重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者治疗。贝那利珠单抗能与嗜酸性粒细胞表面的白介素-5 受体α 亚基结合，诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性，促使嗜酸性粒细胞凋亡[32]。贝那利珠单抗治疗具有基本清除或显著降低重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者外周血、痰、支气管黏膜及黏膜下组织中嗜酸性粒细胞水平的作用[33-34]。临床研究显示，贝那利珠单抗治疗可显著减少重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的哮喘急性发作次数，降低他们的外周血嗜酸性粒细胞水平并提高FEV1，且这些作用在基线外周血嗜酸性粒细胞计数≥300/μL 的患者中更为显著[35-37]。一项随机、对照临床研究还显示，与安慰剂治疗相比，贝那利珠单抗治疗能使重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的哮喘急性发作次数减少70%，OCS 剂量减少50%，其中半数以上的受试者在接受贝那利珠单抗治疗28 周后实现了完全停用OCS[38]。一项长达5 年的真实世界研究也显示，贝那利珠单抗长期治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘有效且安全，治疗相关的恶性肿瘤和严重感染发生率分别＜2%和＜4%[39]。贝那利珠单抗为皮下注射用药，给药方案是前3 剂每4 周给药1 次，以后每8 周给药1 次，每次剂量均为30 mg。贝那利珠单抗治疗的总体安全性较好，但临床上也需警惕过敏反应、血管性水肿、荨麻疹等不良反应的发生。

2.2.2 抗白介素-4 受体/白介素-13 单克隆抗体

Th2 细胞和肥大细胞生成的白介素-4 和白介素-13在过敏性哮喘的发生发展过程中起着关键作用。白介素-4和白介素-13 均可与白介素-4 受体α 亚基结合，由此激活白介素-4 和白介素-13 信号通路下游的信号转导与转录激活蛋白6，后者进一步激活嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞，引发气道炎症。白介素-4 和白介素-13也会促进成纤维细胞的增殖和活化，引发气道重塑；活化B 细胞，诱导免疫球蛋白类别转换；刺激上皮细胞和杯状细胞分泌黏液；激活气道平滑肌细胞，导致气道高反应性[40]。

度普利尤单抗是一种靶向白介素-4 受体α 亚基的人源化单克隆抗体，其已在美国和欧盟获准用于中至重度哮喘治疗，在我国则暂仅获准用于特应性皮炎治疗。度普利尤单抗能与白介素-4 受体α 亚基结合，同时阻断白介素-4 和白介素-13 的信号通路，抑制IgE 的生成和对炎性细胞的募集，减少气道黏液的分泌，减轻气道高反应性，抑制气道重塑。随机、对照试验显示，度普利尤单抗治疗尽管会引起中至重度哮喘患者外周血嗜酸性粒细胞计数一过性增高，但可显著减少这些患者的OCS 剂量，其中在外周血嗜酸性粒细胞计数≥300/μL 患者中的作用尤为突出[41-42]。度普利尤单抗治疗在改善未能控制的中至重度哮喘患者的FEV1和降低哮喘控制问卷评分方面也有较好的效果，其中在FeNO ≥25 μg/L 患者中的效果更显著[42]。一项长达96周的开放性扩展研究也显示，度普利尤单抗长期治疗中至重度2 型哮喘患者有效且安全[43]。GINA 2022 指南推荐度普利尤单抗用于≥6 岁的重度嗜酸性粒细胞性/2 型哮喘（过去1 年有急性发作，且外周血嗜酸性粒细胞计数≥150/μL或FeNO≥25 μg/L）或需使用OCS 维持治疗的成人重度哮喘患者治疗，并指出对于合并鼻息肉/鼻窦炎患者的临床结局改善和手术需求减少也有益。但GINA 2022 指南不推荐度普利尤单抗用于外周血嗜酸性粒细胞计数≥1 500/μL 的哮喘患者治疗。我国2020 年哮喘指南则推荐度普利尤单抗用于经高剂量ICS 或ICS 联合长效β2受体激动剂治疗仍未能控制的嗜酸性粒细胞计数增高（外周血嗜酸性粒细胞计数≥150/μL）的哮喘患者治疗。

2.2.3 抗白介素-33/生长刺激表达基因2 蛋白（growth stimulation expressed gene 2, ST2）单克隆抗体

全基因组关联分析发现，白介素-33 与哮喘易感性存在一定的基因相关性[44]。白介素-33 是一种白介素-1类细胞因子，对肥大细胞活化、气道平滑肌收缩和哮喘表型有直接影响[45]。白介素-33 能与ST2 和白介素-1 受体辅助蛋白发生相互作用，由此介导下游的髓样分化因子88 信号通路，激活固有免疫和适应性免疫细胞，引发2 型和非2 型炎性反应，最终导致哮喘[46-47]。

itepekimab 是一种靶向白介素-33 的IgG4单克隆抗体。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的Ⅱ期临床试验显示，与安慰剂治疗相比，itepekimab治疗能显著降低中至重度哮喘患者的哮喘失控事件发生率和哮喘控制问卷评分；治疗12 周后，基线外周血嗜酸性粒细胞计数≥300/μL 患者的肺功能（FEV1）获得显著改善，但基线外周血嗜酸性粒细胞计数较低患者的肺功能未获显著改善[48]。此外，itepekimab 治疗患者的生活质量（哮喘生活质量问卷评分）改善，2 型哮喘相关标志物水平（外周血嗜酸性粒细胞水平、IgE 水平、FeNO 等）下降。itepekimab 治疗的安全性较好，上述Ⅱ期临床试验中未见治疗相关的严重不良反应。

astegolimab 是一种靶向ST2 的IgG2单克隆抗体，其能阻断白介素-33 与ST2 的相互作用，从而抑制炎性反应。一项随机、双盲Ⅱ期临床试验发现，与现有抗白介素-5/白介素-5 受体、抗白介素-4 受体和抗白介素-33单克隆抗体相比，astegolimab 治疗似可使更多的哮喘患者受益，因该药可显著减少包括基线外周血嗜酸性粒细胞计数较低的重度哮喘患者在内的重度哮喘患者哮喘急性发作次数，同时具有良好的安全性和耐受性，但不能改善患者的肺功能[49]。

2.3 抗TSLP 单克隆抗体

TSLP 是一种由支气管上皮细胞等产生的细胞因子，可能与Th2 型细胞因子的表达水平和哮喘的严重程度相关[50]。tezepelumab 是一种靶向TSLP 的人源化IgG2单克隆抗体，其能在炎症级联反应的上游与TSLP 结合，由此阻断TSLP 与TSLP 受体的相互作用，抑制下游Th2 型细胞因子的释放，从而抑制哮喘的炎性反应。tezepelumab 已于2021 年在美国获准用于≥12 岁的重度哮喘患者治疗。一项Ⅲ期临床试验以过去1 年内至少发生过2 次哮喘急性发作且在使用中、高剂量ICS 联合其他一种哮喘控制药物治疗的重度哮喘患者为对象，结果显示tezepelumab 治疗可有效减少患者的哮喘急性发作次数，这一效果在基线外周血嗜酸性粒细胞水平和FeNO增高患者中尤为显著[51]。对于外周血嗜酸性粒细胞计数低但FeNO 增高的患者，tezepelumab 治疗仍能有效减少患者的哮喘急性发作次数；但对于外周血嗜酸性粒细胞计数和FeNO 均不高的患者，tezepelumab 治疗不能显著减少患者的哮喘急性发作次数。另一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验则显示，tezepelumab 治疗未能显著减少重度哮喘患者的OCS 剂量[52]。对上述两项Ⅲ期临床试验的扩展期研究还显示，tezepelumab 长期治疗未能控制的重度哮喘患者有效，可减少患者的哮喘急性发作次数，耐受性也好[53]。GINA 2022 指南推荐tezepelumab用于≥12 岁的重度哮喘患者治疗，用法用量是每4 周1次皮下注射210 mg。

2.4 GATA 结合蛋白3（GATA binding protein 3,GATA3）特异性的DNA 酶

GATA3 是调控Th2 细胞成熟、分化的重要转录因子[54]，可促进Th2 型细胞因子的分泌，参与调控2 型炎性反应。在接受积极治疗的重度哮喘患者的肺泡灌洗液和肺组织中均能检测到GATA3 的过表达[55]。SB010 是一种人工合成的GATA3 特异性的DNA 酶，其可穿透细胞膜而进入胞内与GATA3 的信使RNA 特异性地结合并使之裂解，从而抑制GATA3 的表达，阻断Th2 型细胞因子的释放[56]。一项多中心、随机、双盲临床试验显示，经SB010 吸入治疗28 d 后，轻度过敏性哮喘患者的痰嗜酸性粒细胞计数、痰类胰蛋白酶（一种肥大细胞活化标志物）水平和血浆白介素-5 水平均较安慰剂组患者下降，同时过敏原激发的迟发相和早发相哮喘反应均有所缓解，但对FeNO 和气道高反应性的影响不大[57]，提示SB010有用于哮喘治疗的可能。

2.5 酪氨酸激酶抑制剂

肥大细胞在哮喘的发生发展过程中起着重要作用，与气道高反应性和哮喘的严重程度相关[58]，而干细胞因子及其受体（KIT 原癌基因受体酪氨酸激酶）在肥大细胞生存和生长过程中起着关键作用[59]。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可有效降低骨髓肥大细胞数量和血清类胰蛋白酶水平，具有用于难治性哮喘患者治疗的潜力。一项为期24 周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，伊马替尼治疗可有效降低重度哮喘患者的气道高反应性和血清类胰蛋白酶水平，主要不良反应包括肌肉痉挛和低磷血症[60]。伊马替尼用于哮喘患者治疗的有效性和安全性尚待进一步的研究。