原发性抗体缺陷合并自身免疫疾病的研究进展

王茜

（上海市药品和医疗器械不良反应监测中心 上海 200040）

原发性抗体缺陷（primary antibody deficiencies,PAD）是原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency diseases, PID）中最常见的类型[1]。PAD 可于任何年龄起病，其主要特征为免疫球蛋白缺失或明显减少，包括X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia,XLA)、 普通变异型免疫缺陷病（common variant immunodeficiency, CVID）和选择性免疫球蛋白A 缺乏症（selective immunoglobulin A deficiency, sIgAD）等。PAD患者通常对感染、自身免疫、肿瘤和过敏性疾病的易感性增加。随着PAD 病种和患者数量的不断增加，在PAD患者中发现越来越多的自身免疫现象，如免疫性血小板减少、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺疾病、糖尿病、关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、炎性肠病等[2]。本文围绕几种主要的PAD 病种发生自身免疫的流行病学、发生机制及相关治疗研究进展作一综述。

1 PAD 合并自身免疫疾病的流行病学及发生机制

1.1 XLA

XLA 是最早发现的一种PAD。1952 年，Bruton[3]首先报道。XLA 是由布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK）基因突变引起的B 淋巴细胞分化停滞，导致外周成熟B 淋巴细胞、浆细胞和免疫球蛋白水平下降，主要临床表现是由于抗体缺乏引起的反复细菌感染[4]。与其他PAD 病种相比，XLA 罹患自身免疫疾病的风险较低，但仍有15%左右的患者会发生自身免疫[5]。一项研究调查了174 例中国XLA 患者的遗传背景和临床特征，该队列中18.39%患者患有关节炎，5.17%患有中性粒细胞减少或血小板减少[6]。此外，炎症肠病、自身免疫性溶血性贫血、川崎病和其他自身免疫疾病同样可以在XLA 患者中出现[7]。虽然BTK 对于B 细胞受体介导的增殖和分化是必不可少的，但已证明部分XLA 患者外周血中仍可检测到少量B 细胞，而这一部分B 细胞免疫耐受丧失，可能是XLA 患者产生自身抗体的关键因素[8]。另外，病原体对Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）的过度刺激可能有助于诱导自身免疫。有研究发现，由于反复感染，XLA 患者TLR9 及其下游核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）过度激活，从而导致先天B1 细胞自身抗体的产生增强[9]。

1.2 CVID

CVID 是一组以抗体产生缺陷、反复感染为特征的PID[10]。CVID 是PAD 中较为常见的一类，不同地区所报道的CVID 患病率有所不同，美国人群中CVID 占PID 总人数的40.2%，而在非洲仅为1.3%[11-12]。CVID患者通常易发生淋巴细胞增生、肉芽肿病、恶性肿瘤和自身免疫[13]。据报道，CVID 患者自身免疫的发生率为20%～30%，其中自身免疫性血细胞减少和炎性肠病最为常见[14]。一项研究报道了122 例CVID 患者的数据，自身免疫疾病患病率为45.1%，其中女性患者患病率更高，其中自身免疫性血细胞减少，尤其是血小板减少最为常见；其次13.9%患者出现慢性腹泻/炎性肠病；8.2%患者出现皮肤受累，包括银屑病、脱发等[15]。西班牙的一项CVID 患者队列研究发现，大多数患者最初出现感染性并发症，随后出现非感染性免疫疾病[16]。该队列中，超过33%的患者出现免疫性血小板减少。20%的患者出现了全身性自身免疫疾病，其中最为常见的是强直性脊柱炎。

到目前为止，已经报道了20 余种与CVID 相关的基因[17]。无论是免疫细胞（如T 细胞、B 细胞、吞噬细胞等）还是免疫应答分子（如细胞因子、免疫球蛋白、补体等）缺陷均可造成免疫球蛋白产生异常。由于遗传病因的多样性，CVID 患者的免疫功能异常也表现不同，包括B细胞向浆细胞和记忆B 细胞分化的缺陷、Treg 和Breg细胞的缺陷、T 细胞凋亡加速、细胞因子产生异常等[18]。这些缺陷对T 和B 细胞相互作用的影响促进了CVID 患者自身免疫疾病的发生。有研究对CVID 患者的免疫学指标进行了分析，提示自身免疫性血小板减少患者免疫球蛋白M（immunoglobulin M, IgM）水平、终末分化细胞比例增高[15]。

1.3 sIgAD

sIgAD 缺乏的定义是血清IgA 水平低于0.07 mg/mL，同时血清IgM 和IgG 水平正常。sIgAD 在不同人群中的发病率差异很大，如在高加索人中发病率最高，为1/142[19]，在日本人中最低，为1/18 550[20]，在中国浙江省的一项队列研究中，sIgAD 的患病率为0.02%[21]。虽然大多数sIgAD 患者无症状，但部分患者会出现轻度反复性肺部感染、过敏、自身免疫表现等[22]。与正常人群相比，sIgAD 患者罹患自身免疫疾病的比例可能更高，有时自身免疫现象可能是此类患者的唯一临床表现[23]。自身免疫疾病在sIgAD 患者中的患病率从5%到30%不等[2,24]。一项土耳其的研究发现，14.6%患者的家庭成员罹患自身免疫疾病，而在一般健康人群中，这一比例为5%[25]。在上述的中国队列中，35.63%成年患者伴有自身免疫疾病，包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、关节炎、免疫性血小板减少等；18.18%儿童伴有自身免疫表现[21]。在一项意大利单中心研究中，16% sIgAD 患者有PAD 家族史，9%的患者发现了自身免疫表现，并且克罗恩病发病率远高于一般人群[26]。sIgAD 患者发生自身免疫的机制并未完全阐明。一项研究纳入了57 例有症状的sIgAD 患者，与无自身免疫的患者相比，自身免疫患者的血清IgM 水平更高，Treg 细胞计数更低，转换记忆B 细胞计数更低[24]。B 细胞发育缺陷以及Th 细胞和/或细胞因子信号受损可能是导致sIgAD 的重要原因[27]。

2 PAD 合并自身免疫疾病的治疗

PAD 合并自身免疫疾病的患者的治疗方案与单纯罹患自身免疫疾病的患者类似，但需要注意的是，应用免疫抑制药物可能会诱发继发性免疫功能障碍，并增加患者感染的风险。

2.1 药物治疗

免疫球蛋白替代疗法是PAD 患者主要治疗方式[28]，此治疗方法不仅可以预防复发性感染和降低死亡率，并且可以有效缓解自身免疫现象。免疫抑制剂，如皮质类固醇、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤，是自身免疫疾病诱导和维持治疗最重要的药物，同样也是治疗PAD 合并自身免疫疾病患者的常用药物[16,29-30]。合理地运用免疫抑制剂，并且识别免疫抑制药物的安全性阈值尤为关键[30]。有研究报道了1 例XLA 合并免疫性血小板减少患者，使用过丙种球蛋白、皮质类固醇以及利妥昔单抗治疗，该患者病情得以缓解[29]。另有研究报道[15]，40% CVID 合并自身免疫疾病患者除接受静脉注射丙种球蛋白治疗外，还使用了免疫抑制剂，包括皮质类固醇、硫唑嘌呤、利妥昔单抗。

靶向治疗是近年来PID 治疗的热点。随着多种PID致病基因及机制的阐明，越来越多的靶向药物应用于PID 的治疗。靶向治疗是指在细胞分子水平上，针对已经明确的位点来设计治疗药物，药物进入体内选择相应的位点结合来发生作用，而不会波及周围的正常组织细胞，具有特异性强、疗效明显、正常组织损伤少的优点。如以B 细胞为靶点的药物、针对细胞因子的拮抗药物、针对分子靶点的药物等[31,32]，多种药物在PAD 合并自身免疫疾病患者中得到了应用，但缺乏大样本多中心的研究，还需要更多的临床试验。

2.2 其他治疗

手术治疗，如脾切除，也作为PAD 合并血小板减少等疾病的治疗方式，但是由于其可能继发严重感染，已逐渐成为次要选择[33]。造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是目前多种PID 的根治手段。但目前仅有少数关于HSCT 治疗PID 合并自身免疫疾病的研究报道，进行HSCT 的指征也尚未完全明确。基因治疗是将目标基因导入患者自身造血干细胞或造血前体细胞中，以修复细胞缺陷基因，重建免疫系统。基因治疗已经在部分PID 患者中进行尝试，如腺苷脱氨酶缺乏症、X 连锁重症联合免疫缺陷病、Wiskott-Aldrich综合征、X 连锁慢性肉芽肿病等，并且取得一些成效。虽然目前尚无PAD 合并自身免疫疾病患者进行基因治疗的临床研究报道，但基因治疗仍然是具有前景的治疗手段。

3 展望

自身免疫和免疫缺陷共存似乎是矛盾的。但自身免疫现象作为PAD 患者常伴随的临床症状，甚至是PAD患者唯一临床表现，已经引起临床的长期关注。越来越多的临床研究发现了PAD 合并自身免疫疾病患者的部分免疫学特征及规律，为临床早期识别并给予合理治疗提供了依据。但由于免疫细胞、免疫分子信号通路及其相互作用的复杂性，关于PAD 患者发生自身免疫的机制迄今尚未完全阐明。随着高通量测序以及免疫学相关分子生物学技术的不断进展及临床应用，使PAD 患者发生自身免疫的机制逐渐清晰，未来有望为PAD 患者的诊疗提供新的思路。

免疫抑制剂是目前PAD 合并自身免疫疾病患者治疗方案中的最主要药物，但是由此带来的感染风险值得临床医生更加注意。新的治疗方式，如靶向药物、HSCT、基因治疗等，仍须更多广泛和深入的临床研究来明确其安全性和有效性。虽然PAD 病种较多，但每种PAD 相对发病率较低，均属于罕见病，尚未引起临床的普遍重视。针对这类罕见疾病，药物的选择也非常有限。期待随着PAD 合并自身免疫疾病的发生机制不断明确，未来有更多的靶向药物可以更加精准地治疗该类疾病。