特应性皮炎治疗用靶向药物的研究进展
2023-11-08王兰庭骆肖群
王兰庭 骆肖群
(复旦大学附属华山医院变态反应科 上海 200040)
特应性皮炎(atopic dermatitis)是一种以反复发作的慢性湿疹样皮疹为主要特征的慢性、复发性、炎症性疾病[1],其患者常合并过敏性鼻炎、哮喘、过敏性结膜炎等其他特应性疾病,故也被认为是一种系统性疾病,并在疾病发展的“过敏性进程”(atopic march)中起着重要作用[2]。关于特应性皮炎发病率,国内尚无大规模的流行病学研究,但一项对12 城市的调查结果显示,我国≤1 岁幼儿的特应性皮炎发病率高达30.48%[3]。国外流行病学研究则显示,全球约有15%~20%的儿童和1%~3%的成人罹患特应性皮炎[4]。相关研究还显示,近年来我国特应性皮炎的发病率呈增高趋势[5];特应性皮炎是全球疾病负担最重的皮肤疾病之一[6]。
特应性皮炎的发生发展与遗传因素和环境因素密切相关,其病理生理学机制涉及表皮基因突变、皮肤屏障功能障碍和免疫失调等。遗传因素可使特应性皮炎患者出现表皮结构蛋白丝聚蛋白(filaggrin)含量下降甚至缺失,从而导致皮肤屏障功能受损[7]。遗传因素还可使特应性皮炎患者出现免疫紊乱,产生以辅助型T 细胞2(T helper 2 cell, Th2 细胞)型炎性反应为主的免疫学异常:最初由角质形成细胞等分泌白介素-33、白介素-25 和胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)等炎性介质,其后活化Th2 细胞,使之产生白介素-4、白介素-13 和白介素-31 等2 型炎性细胞因子[7-8]。在环境因素中,环境污染、接触性过敏原等与特应性皮炎发病相关[7]。此外,皮肤微生物群中的金黄色葡萄球菌、马拉色菌等异常也被认为与特应性皮炎发病相关[9]。
特应性皮炎以皮肤干燥和明显瘙痒为主要症状,同时还可出现如眶下褶痕、唇炎、毛周角化和鱼鳞病等特征性表现。根据发病时期不同,特应性皮炎分为婴儿期、儿童期、成人期和老年期4 期,不同期别特应性皮炎的临床表现既有相同之处,又各有一定的差异。临床上通过对特应性皮炎患者的受累情况、瘙痒程度等进行综合评分,将病情分为轻、中、重度,并以此作为制订治疗方案的基础[1]。
特应性皮炎治疗旨在缓解疾病症状,并长期控制疾病[1,7,10]。应以患者为中心,通过规避诱因、减轻合并症,最终达到改善症状、提高患者生活质量的目的。特应性皮炎的基础治疗包括生活方式改善,加强皮肤护理及保湿,规避过敏原等。在此基础上,再根据患者病情严重程度选用相应的治疗方案:轻症患者使用外用制剂和(或)抗组胺药治疗;对于中、重度患者,可考虑进行光疗,病情严重时加用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂等传统系统治疗。
近年来,随着对特应性皮炎发病机制认识的不断深入,靶向药物应运而生,并在特应性皮炎治疗中发挥越来越重要的作用,得到多国相关临床指南、专家共识的推荐[1,8,11-13]。目前,在国内已获批准的特应性皮炎治疗用靶向药物有白介素-4 受体α 亚基抑制剂度普利尤单抗(dupilumab),以及口服Janus 激酶(Janus kinase, JAK)抑制剂乌帕替尼(upadacitinib)、阿布昔替尼(abrocitinib)。国外批准的特应性皮炎治疗用靶向药物还有口服JAK 抑制剂巴瑞替尼(baricitinib)、白介素-13 抑制剂曲罗芦单抗(tralokinumab)等。此外,包括靶向白介素-31 的奈莫利珠单抗(nemolizumab)、靶向白介素-22 的非扎奴单抗(fezakinumab)、靶向白介素-13 的来瑞珠单抗(lebrikizumab)在内的多种靶向药物也已处在治疗特应性皮炎的临床开发阶段。本文就特应性皮炎治疗用靶向药物的研究进展作一概要介绍。
1 已上市药物
1.1 白介素-4 受体α 亚基抑制剂度普利尤单抗
度普利尤单抗于2020 年在我国获准上市,是国内最早获准用于治疗特应性皮炎的靶向药物。该药是一种全人源化的单克隆抗体,通过特异性地结合白介素-4 受体α 亚基而抑制白介素-4、白介素-13 的信号转导,阻断2型炎性反应,最终呈现特应性皮炎治疗作用[8]。
临床研究显示,经度普利尤单抗治疗16 周,44%~52%的中至重度特应性皮炎患者可达到湿疹面积和严重程度指数(eczema area and severity index, EASI)评分下降≥75%(EASI-75),这一比例显著高于安慰剂组[14]。在中国进行的Ⅲ期临床试验也显示,经度普利尤单抗治疗16 周,达到EASI-50 和EASI-75 的中至重度特应性皮炎患者比例分别为71%和57%[15]。随访52 周的长期临床研究还显示,使用度普利尤单抗联合外用糖皮质激素(topical corticosteroid, TCS)治疗后,中至重度特应性皮炎患者达到研究者总体评价(investigator's global assessment, IGA)评分为0(皮疹清除)或1(皮疹基本清除)(IGA 0/1)的比例为40%,达到EASI-75的比例为65%,均显著高于安慰剂组[16]。
度普利尤单抗在我国的获准适应证为≥6 月龄婴幼儿、儿童、青少年和成人中至重度特应性皮炎患者治疗,治疗剂量由患者年龄和体质量决定。度普利尤单抗在国外还已获准用于中至重度哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎和嗜酸性食管炎治疗。度普利尤单抗用于治疗特应性皮炎时,一般建议先进行3 ~6 个月的标准治疗;如患者皮损基本消退,可考虑逐渐延长给药间隔[8]。须指出的是,度普利尤单抗治疗结束后,患者疾病有复发可能。对于这类停药复发患者,临床研究显示,再次使用度普利尤单抗治疗仍有显著效果[16]。
度普利尤单抗治疗的长期安全性良好,不会提高患者的感染风险。度普利尤单抗治疗的最常见不良反应是结膜炎、注射部位反应和头痛等[14,16]。由于安全性良好,不影响各项实验室检查指标,一般认为度普利尤单抗治疗期间无需常规监测患者的血常规、肝肾功能等[8]。
需要特别注意的是,度普利尤单抗治疗可能导致患者出现各种眼部不良反应,它们被统称为度普利尤单抗诱导的眼表疾病(dupilumab-induced ocular surface disease, DIOSD),具体包括眼睑炎、结膜炎和角膜炎等[17]。DIOSD 的严重程度多为轻至中度,临床上对症治疗即可。DIOSD的发生与度普利尤单抗的剂量无关,其中结膜炎的发生率可能与特应性皮炎的严重程度相关。
此外,度普利尤单抗治疗可能影响机体的抗寄生虫能力。患者治疗前如存在寄生虫感染,应在抗寄生虫感染治疗后再使用度普利尤单抗治疗。患者治疗期间如出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐或夜间肛周瘙痒,应完善寄生虫感染相关检查;治疗中如发现罹患寄生虫感染,且抗寄生虫感染治疗效果不佳,建议先暂停度普利尤单抗治疗[8]。
1.2 JAK 抑制剂
JAK 是一类非受体型酪氨酸激酶,包括JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2,它们广泛分布于各组织和细胞中。信号转导和转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription, STAT)是一种能与DNA 结合的细胞内转录因子。JAK 与STAT 构成的JAK-STAT信号通路在细胞生长、分化和凋亡过程中均起着重要的作用[18]。
JAK 抑制剂可通过抑制JAK 活性,阻断JAK-STAT信号通路。根据具体作用靶点的不同,JAK 抑制剂被分为选择性JAK 抑制剂(仅能阻断特定JAK 相关信号通路)和非选择性JAK 抑制剂(能同时阻断多条JAK 相关信号通路)。JAK 抑制剂可通过阻断白介素-4、白介素-13、白介素-31、干扰素-γ 和TSLP 等多种细胞因子相关的信号通路,最终呈现特应性皮炎治疗作用[11]。
1.2.1 乌帕替尼
乌帕替尼于2022 年2 月在我国获得批准,用于≥12 岁青少年和成人难治性特应性皮炎患者治疗,是国内首个获准治疗特应性皮炎的JAK 抑制剂。乌帕替尼属选择性JAK 抑制剂,其可强力抑制JAK1,对JAK2 和JAK3 也有一定的抑制作用。除特应性皮炎外,乌帕替尼在国外还已获准用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎等患者治疗。
临床研究显示,乌帕替尼治疗早期即能缓解中至重度特应性皮炎患者的瘙痒症状,其中乌帕替尼30 mg/d治疗在第2 天、15 mg/d 治疗在第3 天就可显著减轻患者的瘙痒程度。治疗16 周后,乌帕替尼30 和15 mg/d治疗组的瘙痒改善率分别为59.6%~60.0%和41.9%~52.2%,均显著高于安慰剂组[19]。研究还显示,治疗16周后,乌帕替尼30 和15 mg/d 治疗组达到EASI-75 的患者比例分别为72.9%~79.7%和60.1%~69.6%,同样均显著高于安慰剂组[19]。另一项临床研究显示,与度普利尤单抗治疗相比,乌帕替尼30 mg/d 治疗中至重度特应性皮炎的起效更快,治疗16 周后患者的瘙痒改善程度更大,达到EASI-75 的患者比例也更高[20]。
安全性方面,乌帕替尼治疗患者可能出现痤疮、上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、贫血和中性粒细胞减少等不良反应,临床上应予以重视并常规监测[19]。
1.2.2 阿布昔替尼
阿布昔替尼为选择性JAK1 抑制剂,能阻断JAK1相关信号通路,但对其他JAK 相关信号通路的影响较小。阿布昔替尼于2022 年4 月在我国获得批准,用于对其他系统治疗(如糖皮质激素或生物制剂)应答不佳或不适合使用这些系统治疗的成人中至重度特应性皮炎患者治疗。
临床研究显示,阿布昔替尼100 和200 mg/d 治疗第1 天就能显著改善中至重度特应性皮炎患者的瘙痒症状。治疗12 周后,阿布昔替尼100 和200 mg/d 治疗组的瘙痒改善率分别为37.4%~45.2%和45.2%~57.1%,达到EASI-75 的患者比例分别为39.7% ~44.5% 和61.0%~62.7%,均显著高于安慰剂组[21-22]。另一项临床研究显示,与使用度普利尤单抗治疗相比,中至重度特应性皮炎患者使用阿布昔替尼200 mg/d 治疗的瘙痒改善程度更大,达到EASI-75 的比例更高[23]。
阿布昔替尼治疗的常见不良反应包括恶心、鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染和带状疱疹感染等,它们的严重程度多为轻至中度,对症处理即可[21]。
1.2.3 巴瑞替尼
巴瑞替尼是选择性JAK1 和JAK2 抑制剂,其现还未在我国获得批准,但2020 年11 月已获欧盟批准,用于成人中至重度特应性皮炎患者治疗。
对成人中至重度特应性皮炎患者进行的Ⅲ期临床试验显示,巴瑞替尼4 mg/d 治疗1 周后、2 mg/d 治疗2 周后即可显著改善患者的瘙痒症状。治疗16 周后,巴瑞替尼4 和2 mg/d 治疗组达到EASI-75 的患者比例分别为21.1%~24.8%和17.9%~18.7%,均显著高于安慰剂组[24]。另一项临床研究显示,巴瑞替尼联合TCS 治疗中至重度特应性皮炎患者16 周后,巴瑞替尼4 和2 mg/d 治疗组达到IGA 0/1 的患者比例分别为31%和24%[25]。
巴瑞替尼治疗的常见不良反应包括鼻咽炎、头痛、腹泻和上呼吸道感染,未见严重不良事件发生[24]。
1.2.4 注意事项
JAK 抑制剂可通过抑制多个瘙痒和炎性反应相关靶点,快速缓解特应性皮炎患者的瘙痒症状并清除皮损,能用于疾病发作期的早期快速诱导缓解治疗或加重期的补救治疗[11]。乌帕替尼、阿布昔替尼和巴瑞替尼均为口服JAK 抑制剂,其中乌帕替尼和阿布昔替尼的疗效相对更好,且临床研究已证实此两药治疗中至重度特应性皮炎的效果优于度普利尤单抗。
不过,由于JAK 抑制剂治疗存在一定的感染、恶性肿瘤和血栓栓塞风险,故治疗前应综合评估患者的健康状况,排除活动性感染、恶性肿瘤、血栓栓塞和严重心血管疾病后方可考虑用药。治疗过程中也需根据患者情况,动态监测其血常规、肝功能、肾功能、血脂、凝血功能、结核杆菌感染、乙型和丙型肝炎病毒感染指标,确保用药安全[1,11,26]。
1.3 白介素-13 抑制剂曲罗芦单抗
曲罗芦单抗是一种全人源化抗白介素-13 单克隆抗体,目前已在欧盟和美国获得批准,用于局部治疗无法充分控制的成人中至重度特应性皮炎患者治疗。曲罗芦单抗是首个获准治疗特应性皮炎的白介素-13 抑制剂。
Ⅲ期临床试验显示,经曲罗芦单抗(每2 周给药1次300 mg)治疗16 周后,25%~31%的中至重度特应性皮炎患者达到了EASI-75,而安慰剂组只有11%~13%的患者达到EASI-75[27]。曲罗芦单抗联用TCS 治疗中至重度特应性皮炎患者的效果更好,治疗16 周后达到EASI-75 的患者比例高达56%[28]。
曲罗芦单抗治疗的安全性良好,最常见不良反应为上呼吸道感染、结膜炎、注射部位反应、头痛和嗜酸性粒细胞增多,严重程度多为轻至中度。除结膜炎外,曲罗芦单抗治疗的常见不良反应发生率与安慰剂组相比无显著差异[27-28]。
2 在研药物
除上述已获准上市药物外,现还有不少特应性皮炎治疗用靶向药物处于临床开发阶段,如靶向白介素-31的奈莫利珠单抗、靶向白介素-22 的非扎奴单抗、靶向白介素-13 的来瑞珠单抗等。
Ⅱ期临床试验显示,在奈莫利珠单抗0.1、0.5 和2 mg/kg(均每4 周给药1 次)治疗组中,成人中至重度特应性皮炎患者经使用奈莫利珠单抗治疗12 周后,瘙痒视觉模拟量表(visual analogue scale, VAS)评分分别降低44%、60%和63%,降幅均显著高于安慰剂组患者;EASI 评分分别降低23.0%、42.3%和40.9%,而安慰剂组患者EASI 评分降低26.6%[29]。奈莫利珠单抗能有效缓解特应性皮炎患者的瘙痒症状,但其皮损清除效果似不太显著,有待进一步的研究和确认。
非扎奴单抗的Ⅱ期临床试验显示,经非扎奴单抗(基线负荷剂量600 mg,其后每2周1次300 mg)治疗12周后,成人中至重度特应性皮炎患者的特应性皮炎评分较基线下降13.8 分,显著大于安慰剂组患者的下降8 分[30]。非扎奴单抗治疗的不良反应发生率与安慰剂组相当,且严重程度均为轻至中度。
来瑞珠单抗的Ⅲ期临床试验显示,经来瑞珠单抗(基线和第2 周时各给予1 次负荷剂量500 mg,其后每2周1 次250 mg)联合TCS 治疗16 周后,成人中至重度特应性皮炎患者达到EASI-75 的比例为69.5%,而单用TCS 组达到EASI-75 的患者比例为42.2%[31]。来瑞珠单抗治疗的不良反应发生率较高,常见不良反应主要包括结膜炎、头痛、疱疹感染、高血压和注射部位反应等。
除上述在研靶向药物外,既往还曾进行过靶向白介素-5 的mepolizumab[32]、靶向白介素-33 的torudokimab[33]、靶向免疫球蛋白E 的奥马珠单抗(omalizumab)[34]、靶向TSLP 的tezepelumab[35]等治疗特应性皮炎的临床研究,其中部分药物已因安全性和(或)有效性问题而终止了临床开发。
3 结语
随着对特应性皮炎发病机制认识的不断深入,特应性皮炎治疗用靶向药物应运而生,并已被临床研究证实具有不俗的治疗效果。得益于这些新型药物的上市,传统治疗无效或无法耐受传统治疗的特应性皮炎患者有了新的有效治疗选择,可由此获得更好的治疗效果,从而减轻疾病负担,提高生活质量。
必须指出的是,所有药物均有局限性和潜在风险。因此,临床上应根据特应性皮炎患者的具体情况来选用合适的靶向药物,并在治疗期间密切监测药物相关不良反应。特应性皮炎治疗用靶向药物的临床应用历史不长,其对患者的远期益处与风险仍待进一步的研究和观察。对于特应性皮炎患者,可以根据需要使用靶向药物治疗,但不应完全摒弃传统治疗。唯有针对合适的患者并在合适的时间使用合适的药物进行治疗,才能真正实现对疾病的长期有效管理,使患者获益达到最大。