GCP中心药房的规范化管理

时歆未 崔贞 柴蓉蓉 朱全刚

（上海市皮肤病医院Ⅰ期临床试验中心 上海 200443）

试验用药/械的管理是贯穿于药物/器械临床试验全过程的重要环节，规范化的药物/器械管理能够为受试者安全和试验结果科学可靠保驾护航。因此，科学地管理试验药物/器械是各临床试验机构需要持续探索的问题。2019 年10 月，国家药品监督管理局发布了《药物临床试验机构管理规定》，其中规定“药物临床试验机构应当具有临床试验用药房”。GCP 中心药房，是临床试验中心按照药物临床试验质量管理规范（good clinical practice, GCP）建立，用于保存试验用药品的药房。这种模式的药房布局设置空间独立，可满足试验药/械集中合理存储、全程监控的设施条件，确保药/械质量稳定性[1-2]。通常，CGP 中心药房配备2 名专职管理员，并同时授权数名兼职管理员，确保工作人员的充裕。如此集中管理更便于申办方监查员、机构办及药监相关部门的监查、稽查、检查工作，同时也减轻了研究者的工作负担，能将更多精力投入到临床试验。

1 GCP 中心药房的规范化管理

1.1 GCP 中心药房设施配备

GCP 中心药房应分别配备带门锁的大容量医用恒温柜、医用冷藏柜，常温储藏柜，确保专柜、专锁专人管理。除中央空调系统、大功率加湿器、除湿机等用以保证环境温湿度的设备外，还须安装24 h 数字化温控系统，通过设置高低报警阈值，全方位、全时程监测温湿度数据，可在发生异常时提供多种报警方式，及时反馈给管理员以实现远程监控，并配备不间断电源防止断电。此外，要定期进行仪器设备校验，从硬件设施上确保药/械的储存条件。

GCP 中心药房设置应按不同功能区域合理分布，保证所有项目的药物/器械置于研究方案要求的条件存放，做好不同项目试验用药物/器械的辩识，室温、阴凉箱、医用冷藏箱中皆必须划分出药物/器械储存区域、隔离区域以及回收区域，设置不同项目药物/器械的标签是保证其标识清晰并保持各区域独立，以便药物/器械管理员能够高效率找到所需药/械。

1.2 人员配备

GCP 中心药房/医疗器械中心库房须配有多名管理人员。管理人员均应取得国家药品监督管理局培训机构颁发的GCP 培训证书，并定期接受药/械管理相关培训。为充分发挥药师的学科优势，管理人员应在各项目正式启动前，熟悉研究项目的方案，制定合理、具有较高可操作性的药物/器械管理的质量控制计划。

1.3 建立完备的标准化操作规程及规章制度

完备的标准化操作规程可以保证药物/器械临床试验的安全、有效和质量可控，加强试验用药品管理，提高管理员工作效率。首先，应结合实际需求和特点，以实用性和可操作性为原则，制定GCP 中心药房的制度和标准操作规程，明确各自职责和工作流程，从程序上确保临床试验药/械质量。其次，标准操作规程的每个管理环节和步骤的描述尽量做到简略、准确，便于执行者理解与操作，明确各位管理员的职责及标准化流程，细化工作内容，减少不必要的操作。最后，还应增强风险管理意识，从风险预估、风险评判、风险防控等环节进行试验用药物/器械管理。在具体实践运行中，应及时对现行的规章制度或标准操作规程进行修订、增补，确保试验用药/械管理的有序和规范。

1.4 构建全流程管理模式

1.4.1 试验启动前

GCP 中心药房管理人员需要通过审阅项目药物/器械的研究方案、研究者手册、药物/器械管理手册，提前了解试验药/械的特性，评估GCP 药房目前的状态是否可以用于项目药物/器械的储藏、发放、隔离、回收，若有需要协调的工作，应尽快完成。此外，GCP 中心药房管理人员还应认真参与项目正式启动前召开的启动会，积极参与申办方及合同组织公司（contract research organizations, CRO）对研究中心参与该项试验的所有研究人员进行的全面培训。

中心药房药/械管理员须于试验启动前重点关注：①药物/器械治疗方案、访视计划、治疗周期以及预计招募入组的受试者等；②研究者手册中试验药/械的作用机制、使用方法、注意事项及安全性信息等；③试验药/械的接收、发放、回收的具体流程及对应记录表格内容设计是否合理且完善；④试验中是否需要受试者完成日记卡，如有，须了解日记卡中所需记录的内容；⑤完成各个试验项目风险预估、风险评判，并采取合适的手段进行风险预控；⑥确认试验用药物/器械所需的储存条件并预留其存放空间；⑦确保各位药物/器械管理员已获取授权，即授权分工表中授权完整；⑧熟悉项目授权研究者的签名样张，以便在发放药/械时核对处方信息。

1.4.2 试验进展阶段

1）试验用药/械的接收 GCP 中心药房在接收试验用药/械时，经授权的药物/器械管理人员应严格按照SOP 执行药/械接收流程，接收前需确认该批次药物/器械经过伦理审核，核对交接单中试验用药/械的名称、质检报告、规格、数量、外包装、批号、效期、厂家等与药物标签的一致性。所有药物/器械均由申办方负责提供，应检查其包装并贴上标签，每份药物/器械包装上应涵盖：临床研究药/械编号并表明临床试验专用、批号、规格、生产日期、有效期、储存条件、申办方、医疗器械型号，试验用药/械的装运与递送应严格按贮藏要求执行，特别是须严格温湿度贮存的药/械一定要全程冷链，管理人员在接收药/械时必须核对其所处的环境是否符合其所需要求，否则不予签收。管理人员应认真仔细地接收、清点试验用药/械，接收时必须审验试验药/械的质检报告书，质检报告书中药/械批号与效期与其标签、交接单中内容一致。核对无误后，由接受者（经授权的管理人员）于交接单上签署姓名及日期后留存于项目药物/器械文件夹中，并于随机系统中确认该订单的接收无误。

2）试验用药/械保存 每个项目的药/械独立保存，需低温储存的试验用药/械保存于专用带锁的医用冷藏箱中，并做好区分。管理人员通过冷链系统实时监测试验用药/械的温湿度是否符合要求，于每周一定时导出上周温湿度记录并打印完成管理人员的姓名、日期签署，并将电子版及纸质版温度存放至项目对应的文件夹中。

3）试验用药/械发放、使用与回收 项目组药/械管理员持研究者开具的临床试验专用处方或随机单前往领取试验药/械，中心药房管理人员需仔细查看受试者相关信息无误，核对试验用药/械类别、药/械编号、发放数量是否遵循方案，以上信息核对无误方可于处方或随机单上签署姓名，同时在对应项目药/械文件夹登记药/械出库及发放信息。药/械管理员回收剩余的试验用药/械后，做好回收登记。

1.4.3 试验结束

管理人员于项目结束阶段完成剩余试验药/械及空包装的清点和回收，填写药/械返还表，表格中信息准确无误后签字确认，并随回收药物/器械一同退回申办方或申办方指定的第三方物流公司。

2 试验进展阶段的关键环节

2.1 药/械接收和入库

管理人员拆箱后及时导出运输过程中的温湿度记录，并检查是否符合研究方案规定的储存要求（箱内附温湿度计或温湿度记录仪）：①核对试验药/械的名称、批号、编号、有效期、规格、数量等信息与申办方提供的药/械交接单中记录的信息是否一致。②查看药/械包装与标签的完整性，确认其标签涵盖药/械名称、药/械编号、用法用量、批号、效期、生产单位、申办方、“仅供临床试验使用”字样。③抽查试验药/械的外观质量是否合格，检查外包装有无破损、是否完好。④每次发放前，也需要进行检查药/械包装。如果包装破损或异常则不得使用，向监查员和申办者及时报告，并将其放置于隔离区直至收到申办方下一步指示。⑤任何与试验药/械接收或使用有关的质量问题（条件、外观、伴随文件、标签、失效日期等）都应立即通知监查员和申办者。以便迅速召回有质量问题的试验药/械，消除潜在危险；⑥查看质检报告是否合格。⑦确认新批号的试验药/械已经通过伦理审核。⑧验收环节中若发现任何不符情形，应直接拒收或于隔离区存放，并立即联系监查员和申办方，直至给予正式回复或补全缺失资料文件后，方可将药/械转移入合格区。⑨验收合格的药/械整理完毕后按方案要求合理保存、及时入库。

2.2 药/械日常保管与定期盘点

管理员应严格按照方案注明的储存条件，分区域存放各项目试验用药/械，每日定时记录环境、阴凉箱、冰箱的温湿度，确保试验用药/械的质量。①确保试验药/械储存于符合研究方案要求且足够安全的环境下，储存空间应避光、通风、防火、防盗；②如遇超温超湿报警，及时上报；③确保试验药/械存放于专柜上锁，专人负责的区域；④定期检查所有温湿度采集器和实时监控平台存储网络，以确保其工作状态正常；⑤每月定期盘点GCP 中心药房所有药/械，核对各项目试验药/械是否按试验方案进行发放且回收；⑥核对所有药/械是否均在效期内；⑦近效期药/械应于盘点表格中做出标注。

2.3 药/械发放

项目组药/械管理员持研究者开具的临床试验专用处方或随机单前往领取试验药/械，药/械管理员必须严格按研究方案要求审核处方/随机单的正确性，具体核对内容如下：①取药/械人应为该项目授权的研究护士、研究者；②确认专用处方及随机单是由获得该项目主要研究者（primary investigator, PI）授权的研究者开具；③核对科室、项目名称、项目编号、访视周期、受试者随机号；④检查处方/随机单信息包括日期、医师、药/械编号、发放数量、使用时间和方法；⑤确认处方/随机单信息受试者姓名缩写、性别、年龄无误；⑥核对药/械名称、药/械编码、规格、剂型、生产商、包装单位及数量。

2.4 药/械回收

保证整个研究过程应确保研究药/械计数记录的准确性，回收时务必清点试验药/械数目至最小包装，以确定是否存在遗失情况和确保依从性的准确性。如果发生药/械遗失，应询问并确认药/械遗失理由并详细记录以便后续核对，并将详细的遗失情况反馈至研究者，由研究者提醒受试者做好药/械的存放工作。注意检查尚未使用试验药/械的包装，并将剩余药/械、空包装回收，将回收信息记录在相应表格中。

3 皮肤科临床试验药/械管理

3.1 外用制剂

皮肤病作为已有2 000 多个病种的人类最常见的疾病之一，它的临床表现具有丰富性、多样性的特性[3]，其治疗过程中大多会使用外用制剂，其优势在于能直接作用于病患处，而不经过肝脏代谢，降低药物在使用过程中药效损失的可能性，提升药物的应用质量与效率[4]。多数药物在经过身体代谢的过程中会对身体造成一定的影响，外用制剂能够在最大程度上降低药物对患者身体的影响，保证患者身体健康。

外用制剂药物与临床试验中其他剂型的药物不同，需要在发放给受试者以及受试者返还的2 个时间点进行称重，以得到受试者的实际用药量，计算依从性。研究药物用药依从性差的受试者，应对其开展有关用药依从性（基于对受试者的用药剩余药物的称重和理论用药数目及用药的天数的估计）和重要性的培训。发放药物时提醒研究者指导受试者返还所有剩余药品及包装（药盒、药瓶等），如发生遗失必须如实记录于设计合理的表格中。返还的研究药物必须根据研究方案的要求进行储藏和处理。药物管理员不得丢弃研究药物容器中的内容物。

3.2 口服制剂

口服制剂是受试者接受治疗的重要组成部分[5]，务必确保受试者以正确的方式进行口服药物的治疗[6]，服药频次及服药时间不尽相同的口服制剂具有丰富的品种，且药物不良反应复杂[7]。临床表现多发疼痛、瘙痒的皮肤病专科口服药物以抗组胺类、糖皮质激素类、镇静止痛类等为主[8]。研究人员务必在每位受试者返院时进行药物的数量清点，计算受试者的服药依从性（受试者的服药依从性＝受试者在访视间期实际服药数量/访视间期理论服药数量×100%），并于每位受试者的药物发放清点登记表中记录受试者漏服、多服、丢失研究药物等情况。如发现受试者未能按照研究方案进行药物服用，须提醒研究者再次培训受试者以保证其用药依从性保持在80%～120%范围内，并在检查返还药物核对实际用药量的同时查阅受试者日志卡中的记录内容是否无误。

3.3 注射制剂

皮肤病治疗所用注射制剂多为生物制剂，生物制剂是更为靶向、更为精准的治疗手段。伴随着人们对疾病发病机理研究的不断深入，生物制剂的研发得以高速发展并取得了巨大的成功。皮肤病治疗中生物制剂也得到广泛应用，特别是银屑病和特应性皮炎[9]。如最近在银屑病治疗中的一系列药物肿瘤坏死因子受体拮抗剂、白介素-23（interleukin-23, IL-23）、IL-17 等靶点拮抗剂和在特应性皮炎治疗中的IL-4、IL-12 等靶点拮抗剂都取得了很好的临床疗效。

药物管理员储存该类药物时应谨记其务必避光储存，不可剧烈摇晃，否则会导致蛋白质变性和疗效丧失；维护包括日期、数量、批号/序列号、有效期、研究中心温度日志和向受试者分配产品的唯一代码和编号在内的记录：药物库存、向每名受试者发放的药物以及物料返还后储存或处置的情况。发放试验药物前务必核对发放日期在根据评估时间表规定的计划访视时间。通过比较计划给药次数与实际给药次数以及比较计划总剂量与实际给药总剂量来评估治疗依从性，保存充分记录了向患者提供正确的研究药物并核对从药物分发中心接收的药物数量的文件。在完成试验用药品核算后方可将试验用药品返还给申办方。

3.4 背景治疗药物

对于特应性皮炎等受试者，试验药物可能对疾病有一定疗效，但也可能无效。为保护受试者的权益，特别是安慰剂组，选用《中国特应性皮炎诊疗指南（2020 版）》推荐的基础疗法——外用保湿润肤剂，不仅能阻止水分丢失，还能修复受损的皮肤屏障，减弱外源性不良因素的刺激，从而减少疾病的发作次数和严重程度，缓解疾病状态，提高受试者的生活质量[10]。出于上述原因，特应性皮炎相关临床试验的研究方案会要求受试者自签署知情同意书后连续每日涂抹两次保湿润肤剂（由申办方统一提供的）作为背景治疗，直至完成研究（或提前退出）。随机前需保证至少有一周的基础治疗。为了充分保证临床评估，每次疗效评估前保湿润肤剂至少停用8 ～24 h，基于此，GCP 中心药房应统一管理保湿润肤剂（背景治疗药物），于受试者返还保湿润肤剂时检查其使用情况并核对受试者日志卡的填写情况，确保受试者确实按照研究方案完成了背景治疗。

3.5 医疗器械

医疗器械是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，包括所需要的计算机软件；其效用主要通过物理等方式获得，不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得。医疗器械在临床试验中的目的是评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性。医疗器械的管理方式和药物基本一致，但要特别注重医疗器械使用记录的溯源，因器械项目的特殊性，一般很少使用处方/医嘱。由此，器械管理人员发放器械时，应确保有2 人同时核对器械信息，确认无误后方可发放器械。除此以外，还须特别注意做好器械清点回收工作。器械项目往往会要求项目结束后将剩余器械、配件和外包装回收存档。所以，应务必保留好剩余配件、外包装等物品。

4 结语

试验用药物/器械的规范化管理对于药物/医疗器械临床试验质量具有十分重要的意义，其管理环节贯穿于临床试验的全过程，需要构建全流程管理模式。临床试验用药/械的中心化管理，符合当前规范化、高标准管理试验用药品的要求。临床试验机构应不断完善制度和配备相应的软硬件设施，构建科学规范的临床试验用药/械管理模式，提高试验用药/械管理水平，最大限度地保障受试者安全，保证临床试验过程真实规范、结果科学可靠。