中国肝、肾移植受者霉酚酸类药物应用专家共识（2023版）

2023-11-08中华医学会器官移植学分会中国医师协会器官移植医师分会上海医药行业协会

上海医药 2023年19期

中华医学会器官移植学分会中国医师协会器官移植医师分会上海医药行业协会

肝、肾移植是目前治疗终末期肾病和终末期肝病的最佳方法，不仅能延长受者生存期，还能极大提升受者生活质量。目前虽从移植总数而言，我国已跻身全球器官移植第二大国[1]，但移植器官短缺依然是移植领域面临的巨大挑战。以肾移植为例，2019 年末等待移植的患者人数为47 382 例，而2020 年接受肾移植手术的患者人数仅为11 037 例[2]。移植器官的稀缺，使得每次器官移植机会对每位移植受者都显得弥足珍贵，然而肝、肾移植和移植物长期存活率仍不理想。长期免疫抑制管理的优化是延长移植物和受者生存期的关键[3-5]。

霉酚酸（mycophenolic acid, MPA）类药物是基础免疫抑制的重要组成部分，是肝、肾移植受者的首选免疫抑制基础药物之一[6-7]。虽已在移植领域应用二十余年，国内尚无针对MPA 类药物在肝、肾移植领域应用的系统性指导文件。另外，目前国内常用的MPA 类药物包括吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）和麦考酚钠（mycophenolate sodium, MPS）2 类。其中，MPS的剂型为麦考酚钠肠溶片（enteric-coated mycophenolate sodium, EC-MPS）；而MMF 则有胶囊、片剂等多种剂型，且目前应用于临床的MPA 类药物品牌较多。国家药品监督管理局药品数据库查询结果显示，目前国内上市的不同品牌、规格和剂型的MPA 类药物有近60 种，其中MMF 有57 个（https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-result.html）。因此，临床上不同MPA 类药物之间的替换时有发生，但也可能由此带来疗效和安全性问题，需引起重视。

为进一步梳理MPA 类药物在肝、肾移植受者中的应用，并为不同MPA 类药物间的替换提供基本指导原则，保障衔接的可靠性，从而保护移植物的长期存活及受者生命安全，中华医学会器官移植学分会、中国医师协会器官移植医师分会、上海医药行业协会联合发起制定了《中国肝、肾移植受者霉酚酸类药物应用专家共识（2023 版）》。

1 共识形成方法

本共识专家组由临床器官移植学（肝移植和肾移植）、临床药学和药品监管部门多学科专家构成，负责提出临床问题，制订推荐意见和共识，以及共识文件的审定。

专家组针对MPA 类药物的基本情况、在肝移植和肾移植受者中的应用、治疗药物监测及不同MPA 类药物的选择和替换等问题进行了全面、系统的文献检索和筛选，总结循证证据并形成建议；通过多次讨论，并结合临床器官移植和药学经验达成共识；再基于循证证据和建议起草共识初稿。然后，由外审专家对共识初稿进行评审并反馈意见。最后，共识专家组再根据评审意见对初稿进行修改，并形成终稿。

本共识工作组全体成员声明无近3 年相关的经济利益冲突与学术利益冲突，与共识中出现的药物厂商之间，无利益冲突。若专家成员声明的利益关系对共识内容构成利益冲突，则由编委会根据其严重程度进行管理。

2 药物概述

MPA 类药物的问世降低了肝、肾移植受者急性排斥反应（acute rejection, AR）的发生率，改善了移植受者及移植物的长期存活。与硫唑嘌呤相比，MMF 使肾移植术后排斥反应发生率从40%～45%降至20%～25%[8]，移植物丢失风险降低27%[9]。含有MPA 类药物的免疫抑制方案同样也降低了肝移植术后的排斥反应发生率，改善了肝移植受者和移植肝的长期存活[10]。

2.1 MPA 类药物的作用机制和用途

MPA 是强效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（inosine monophosphate dehydrogenase,IMPDH）抑制剂[11]，其前药主要包括MMF 和MPS 两类。MPA 可选择性抑制T、B 淋巴细胞鸟嘌呤核苷的从头合成从而抑制其增殖，还可抑制B 淋巴细胞生成抗体[12]。

目前，MPA 类药物主要用于器官移植抗排斥反应的预防和自身免疫性疾病如狼疮性肾炎、IgA 肾病等的治疗[13-14]。但MMF 和EC-MPS 的适应证不同，在中国，MMF 的适应证为用于肝、肾移植受者器官排斥反应的预防及狼疮性肾炎的诱导和维持治疗，EC-MPS 的适应证为用于肾移植受者AR 的预防[13]。

2.2 MPA 类药物的药物代谢动力学

MMF 和EC-MPS 在体内吸收过程、生物利用度、药物达峰时间（Tmax）等方面存在差异，口服生物利用度分别为80.7%～94.0%和72.0%[15-16]。受者服用后，MMF 在胃内去酯化为有活性的MPA 后被吸收入血；EC-MPS 为肠溶剂型，需在pH 6.0 ～6.8 环境下溶解，因此在小肠内被释放入血。97%～99%的MPA 与血白蛋白结合[6]。MPA 类药物主要在肝脏、肠道和肾脏内被尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶系统中的葡萄糖醛酸转移酶1A（uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A, UGT1A）转化为无活性的酰基-葡萄糖醛酸苷MPA（acyl-glucuronide MPA, MPAG）和有活性的酰基-葡萄糖醛酸化MPA（active acyl-glucuronide MPA,AcMPAG），最后经由肾脏排泄[6,17-18]。服用MMF 后MPA 的Tmax为0.5 ～1.0 h[19]。而EC-MPS 的药物代谢特征与MMF 不同，服用后，MPA 的Tmax为1.5 ～6.0 h，变异度较大[6,20-22]。MPA 类药物的代谢过程中存在肠肝循环，故会在给药6 ～12 h 后出现第2 个MPA 血药浓度峰值；也会导致EC-MPS 给药后吸收和Tmax的更大变异[6,20]。受肠肝循环等因素影响，MPA 的平均消除半衰期为9 ～17 h[23-25]。两者的药物效应动力学如对IMPDH的抑制效力和对淋巴细胞的抑制程度也有所不同[7]。总体而言，MMF 和EC-MPS 的药物代谢动力学和药物效应动力学不同，为非生物等效药物。

2.3 MPA 类药物的不良反应

MPA 类药物相关的不良反应有消化道症状、骨髓抑制和感染、肿瘤等，其中消化道症状、骨髓抑制和感染是MPA 类药物剂量调整的常见原因。

腹泻是移植后常见的消化道症状，引发因素较多，60%以上无明确原因[26]。免疫抑制剂如钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI；包括他克莫司、环孢素A）、MPA、西罗莫司均可引起腹泻[27]。与环孢素A相比，接受他克莫司治疗受者的腹泻发生率更高（29%～64%比13%～38%）[28]。MPA 引起腹泻的机制尚不明确，可能的相关因素包括：①肠道微生物失调；②MPA 的局部暴露量过高；③MPA 代谢产物（MPAG 和AcMPAG）的肠道内暴露量过高；④基因多态性[17]。另外，消化道上皮细胞的生长和增殖部分依赖于嘌呤合成的经典途径，MPA 可通过抑制肠上皮细胞复制和修复导致腹泻[29]。90%的移植术后腹泻具有自限性[26]，治疗方面应首先明确病因并针对病因治疗[30]。DIDACT 研究中，39%的腹泻受者通过停用腹泻相关非免疫抑制药物和治疗感染达到治愈，通过调整免疫抑制剂治愈的受者仅占19%[31]。如为免疫抑制剂（如CNI、MPA、西罗莫司等）导致的腹泻，可调整免疫抑制方案，包括减量、停药或替换等。确定为MPA 类药物引起的腹泻，且减量无效时，临床上可能会将MPA 类药物替换为硫唑嘌呤。荟萃分析显示，硫唑嘌呤所致的胃肠道不良反应发生率低于MPA，但需注意AR 风险的增加及硫唑嘌呤诱导的巨幼红细胞贫血和纯红细胞再生障碍性贫血[32-33]。值得一提的是，多中心随机对照临床试验已证实MMF 和EC-MPS 对腹泻发生率影响的差异无统计学意义[22,34-35]；头对头的随机对照研究显示，MMF 和EC-MPS 相关的消化道不良事件发生率分别为80.0%和80.8%[36]；持续使用MMF 和将MMF 替换为EC-MPS 的肾移植受者随访3 个月和12个月的消化道不良事件发生率均相似，分别为20.9%比26.4%和24.5%比29.6%[34]。

骨髓抑制和感染与MPA 类药物剂量或血药浓度过高有关，MPA 的药时曲线下面积（area under the concentration-time curve, AUC）＞60 mg·h/L 可能增加贫血、白细胞降低等风险[37]；还有研究显示，MPA 服药前的血药浓度（MPA C0）每增加1 mg/L，贫血、白细胞降低和病毒感染的发生风险可分别升高1.62 倍、1.59 倍和2.71 倍（P＜0.001）[38]。因此出现骨髓抑制或感染时，应结合受者临床表现调整药物剂量；可监测MPA-AUC，在其高于60 mg·h/L 时降低药物剂量，并密切监测受者临床表现和血常规检测结果。

建议1：MPA 类药物是肝、肾移植受者需要长期使用的基础免疫抑制剂之一，不同MPA 在体内吸收过程、生物利用度、药物达峰时间等方面存在差异，建议遵循相关证据、指南优化使用。

建议2：MPA 类药物引起的腹泻多为剂量依赖性，观察或降低剂量多能缓解。其机制尚不明确。移植受者发生腹泻时应先去除其他因素，必要时再调整免疫抑制剂。

3 MPA 类药物在肝移植受者中的应用

目前可用于肝移植受者的免疫抑制剂有CNI、MPA、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitor, mTORi）、糖皮质激素等，可用于诱导治疗的免疫抑制剂有白细胞介素-2 受体拮抗剂（interleukin-2 receptor antagonists, IL-2RA）和抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin, ATG）。维持免疫方案主要包括CNI 单药治疗、二联方案（CNI+MPA/mTORi/糖皮质激素）、三联方案（CNI+MPA/mTORi+糖皮质激素）等[39-40]。在初始免疫方案中，MPA 联合他克莫司的免疫抑制方案占75%[40]。含有MPA 类药物的免疫抑制方案可以降低排斥反应发生率，改善肝移植受者和移植肝的长期存活，来自美国移植受者科学注册系统（Scientific Registry of Transplant Recipients）/器官获取和移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network）的11 670 例成年肝移植受者的研究数据显示，相较于二联免疫抑制方案（他克莫司+糖皮质激素），维持使用含有MMF 的三联免疫抑制方案（他克莫司+MMF+糖皮质激素）可以明显提高受者存活率（81.0%比77.0%，P＜0.000 1）和移植肝存活率（76.4%比72.9%，P＜0.000 1），并降低AR 发生率（29.0%比33.4%，P＜0.001）[10]；MPA 联合其他免疫抑制剂的方案被国内外多部肝移植受者管理指南所推荐[41-43]。

建议3：MPA 类药物是肝移植受者基础免疫抑制方案的组成部分，建议长期使用。

3.1 肝移植术后早期MPA 类药物的应用

肝移植术后早期的免疫抑制方案，包含诱导方案和基础免疫方案。对于高免疫风险（因排斥反应而进行再次移植、原发病为自身免疫性肝病、肝肾联合移植、高致敏）受者，应选择诱导方案；当肝移植受者存在急性肾损伤而需要延迟使用CNI 时，也需要进行诱导治疗；基础方案中，MPA 联合低剂量CNI 可以保护肾功能[44]。亚洲肝移植网络组织发表的肝移植免疫抑制剂指南指出：无论移植时受者的肾功能如何，均可使用诱导治疗（首选IL-2RA）及MPA 联合低剂量CNI（延迟或不延迟）方案，既能保护受者肾功能又不会增加排斥反应发生率[44]。一项纳入195 例肝移植受者的随机对照研究显示，与标准剂量他克莫司+糖皮质激素方案相比，术后12 个月内接受MMF+低剂量他克莫司+糖皮质激素免疫抑制方案肝移植受者的AR发生率明显降低（46%比30%，P＝0.024），肾损伤、高血压、糖尿病的总发生率也明显降低（80%比61%，P＝0.021）[45]。另一项纳入517 例肝移植受者的随机对照研究（ReSpECT 研究）结果显示，与采用标准剂量他克莫司+糖皮质激素免疫抑制方案（A 组）和低剂量他克莫司+MMF+糖皮质激素免疫抑制方案（B组）的受者相比，采用达利珠单抗诱导+低剂量延迟他克莫司+MMF+糖皮质激素方案免疫抑制方案（C 组）受者及移植肝在52 周时的存活率相似（A、B、C 三组分别为93.9%、94.0%和92.9%），但AR 发生率明显降低（A、B、C 三组分别为27.6%、29.2% 和19.0%）；A、B、C 三组估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）相比基线分别降低23.61、21.22 和13.63 mL/min，C 组受者肾功能改善最为明显（A 组比C 组，P＝0.012；A 组比B 组，P＝0.199）[46]。因此，建议MPA 联合CNI 为围手术期基础免疫方案，高免疫风险受者或急性肾损伤受者可使用IL-2RA 诱导，并延迟使用低剂量CNI。

MPA 类药物在肝移植受者中的使用剂量在不同临床研究中存在差异，国外研究中MMF 剂量多为2.0 ～3.0 g/d[46-47]；国内注册临床研究中所用剂量为0.5 ～1.0 g，每12 h 1 次（1.0 ～2.0 g/d）[13]。亚洲肝移植网络组织发表的肝移植免疫抑制剂指南认为，亚洲肝移植受者可考虑使用低剂量（0.5 ～1.0 g/d）MMF[44]。因此，推荐成人肝移植受者MMF 口服剂量为0.25 ～1.00 g，每12 h 1 次（日剂量0.5 ～2.0 g）。维持治疗期间可根据临床表现或MPA-AUC 调整剂量[7]。同时在肝移植术后应用MPA 类药物时，要特别注意血常规检测中红细胞、白细胞以及血小板计数的变化。

建议4：建议肝移植受者术后使用MPA+CNI 联用或不联用糖皮质激素的联合用药方案作为基础免疫方案，对于免疫高风险或伴急性肾损伤人群使用IL-2RA诱导，并延迟使用低剂量CNI。

建议5：建议成人肝移植受者MMF 口服的起始剂量为0.25 ～1.00 g，每12 h 1 次，根据临床表现或MPA血药浓度进行调整。

3.2 肝移植术后中晚期MPA 类药物的应用

肝移植受者术后生存率虽已显著提高，但受者的长期生存仍受术后并发症影响。目前，心血管疾病和肾功能不全等术后并发症的发生率逐年升高，其中术后心血管疾病的主要高危因素是代谢综合征[41]。另外，对于国内接受肝移植的主要人群——原发性肝癌患者，其术后肿瘤复发或新发不仅受术前处理影响，也受术后免疫抑制剂应用影响。因此，肝移植术后长期管理应包含对代谢综合征、肾损伤、肿瘤复发或新发的管理。

肝移植术后代谢综合征的发生率在50%～60%，可增加移植后排斥反应、移植物功能衰竭及感染等的发生风险及导致心血管疾病相关病死率上升[48-49]；其发生与包括糖皮质激素、CNI（环孢素A 和他克莫司）和mTORi（西罗莫司和依维莫司）等在内的免疫抑制剂密切相关[49]。而MPA 类药物引发血脂代谢异常和血糖升高等的风险较小[50]。荟萃分析结果显示，与标准剂量CNI 相比，MMF 联合低剂量CNI 可使肝移植受者新发高血压风险降低24%（P＝0.008）[51]；另外，相较于依维莫司联合他克莫司和糖皮质激素，MMF 联合他克莫司和糖皮质激素可使得肝移植受者高脂血症的发生率降低（21.4% 比8.9%，P＝0.001 1）[52]。MPA 类药物除可在联合方案中通过CNI 减量来降低代谢病发生率，还可以独立发挥其心血管保护作用。MMF 可抑制在血管内皮不稳定斑块内积聚的CD4+CD28-T 细胞淋巴增殖，减少内皮细胞损伤，增加循环调节性T 细胞淋巴数量，干扰促炎基因表达，减轻斑块炎症和抑制平滑肌细胞增殖，防止发生动脉粥样硬化；另外，MMF 可抑制单核细胞/巨噬细胞应答，从而降低其对血管内皮的损伤[53-54]。《中国肝移植受者代谢病管理专家共识（2019 版）》认为，代谢病受者使用巴利昔单抗联合含有MPA 类药物的无糖皮质激素或CNI 最小化方案是可行的[43]。

肝移植术后肾损伤较为常见，且可增加肝移植受者病死率。意大利的一项回顾性研究显示，肝移植术后5 年内发生慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）的肝移植受者占比达45%[55]，而慢性肾衰竭的发生率为18%～22%[56]。我国肝移植受者术后5 年CKD 的发生率为17.3%[57]。CKD 的发生与长期使用CNI、术前存在肝肾综合征及合并糖尿病等有关[58-59]。MPA 类药物无明显肾毒性，联合减量的CNI 可减少肾损伤，改善肾功能，且不增加移植后排斥反应、移植肝衰竭等的发生风险[45,60-61]。四川大学华西医院一项回顾性研究发现，他克莫司谷浓度＞8 ng/L 和不使用MPA 类药物是肝移植受者肾功能受损进展的独立危险因素[57]。同一中心纳入689 例肝移植受者的回顾性研究显示，术后5 年内低剂量他克莫司（术后3 个月时谷浓度≤8 ng/L）+MMF 组肝移植受者的CKD 发生率（7.7%）低于低剂量他克莫司单药组（15.9%）、高剂量他克莫司（术后3 个月时谷浓度＞8 ng/L）单药组（24.6%）和高剂量他克莫司+MMF 组（18.5%），组间差异均有统计学意义（P值均＜0.05）[62]。MPA 类药物除可以通过CNI减量来保护肾功能外，还有独立的肾保护作用[63-64]。欧洲肝病协会肝移植临床实践指南、美国移植协会（American Society of Transplantation, AST）临床实践指南、国际肝移植学会共识及《中国肝移植受者肾损伤管理专家共识》等均认为肝移植术后早期使用MPA 联合低剂量CNI 的免疫方案可以降低肾损伤风险并改善肾功能[41-42,65-66]。

肝癌是肝移植的主要原发病，肝移植受者的肿瘤复发或新发与长期使用免疫抑制剂相关，且会影响肝移植受者的长期存活[67]。在常见免疫抑制剂中，CNI、硫唑嘌呤和ATG 对肿瘤发生有促进作用，而mTORi 和MPA具有抑癌作用[68]。2019 年的一篇综述回顾了IMPDH 抑制剂（主要为MPA 类药物）可能的抗癌作用机制，发现MPA 可以抑制淋巴瘤、白血病、胰腺癌、非小细胞肺腺癌、结肠癌等癌细胞增殖，诱导部分肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、骨髓瘤、白血病等癌细胞凋亡或分化，因此认为MPA 是一种潜在的抗肿瘤药物[11]。体外研究结果显示，MPA 类药物能有效抑制人肝癌细胞增殖和集落形成，通过抑制细胞周期来抑制肝细胞肝癌细胞生长，还可降低胆管癌细胞活性[69-70]。对于肝移植受者，mTORi 单药使用可能会增加AR、治疗失败及停药风险[71]；而MPA 联合低剂量CNI 方案可能有助于降低排斥反应发生率和减少肝移植受者肝细胞癌复发[72]。我国一项纳入385 例肝移植受者的回顾性研究结果显示，相较于不使用MMF，接受MMF 治疗可显著降低受者肝细胞癌复发率（46.9%比8.3%，P＜0.05）和降低死亡率（不使用和使用MMF的死亡率为56.3%比8.3%，P＜0.05）[69]。因此，对于术后发生肿瘤的肝移植受者，使用mTORi 联合MPA 类药物或许是理想的免疫抑制方案，但要注意可能发生的不良反应——骨髓抑制。结合《中国肝癌肝移植临床实践指南（2021 版）》[39]及中国临床实践，建议对于术后新发或复发肿瘤的肝移植受者使用mTORi 联合MPA 或联合低剂量CNI 方案，或三者联用。另外，移植术后合并肿瘤受者如需使用免疫治疗，目前无绝对禁忌，相关不良反应和一般人群相似，但需要注意排斥反应发生风险的上升，尤其是在免疫治疗初始阶段。一旦发生排斥反应，需使用高剂量糖皮质激素或其他免疫抑制剂，暂停免疫治疗，待排斥反应完全恢复后方可考虑重启免疫治疗。此外，在免疫治疗期间，要严密监测移植受者临床变化及免疫抑制剂血药浓度变化，动态调整免疫抑制剂剂量[73]。

建议6：MPA 联合低剂量CNI 可以降低移植术后代谢病的发生风险，保护肾功能。

建议7：建议肝移植术后新发或复发肿瘤受者使用mTORi 联合MPA 或（和）低剂量的CNI。

3.3 MPA 类药物在儿童肝移植受者中的应用

儿童肝移植在中国肝移植人群中的占比越来越高，但目前尚无针对儿童肝移植受者免疫抑制剂种类选择及其使用剂量的统一标准。需要考虑的因素包括引起终末期肝病的原发病、对生长发育的影响和受者的依从性等。

联用MPA 类药物的免疫抑制方案可减少移植受者对糖皮质激素和高剂量CNI 的依赖，从而改善受者肾功能[74-76]。《中国儿童肝移植操作规范（2019 版）》也建议将MPA 类药物加入经典免疫抑制方案（CNI+MPA+糖皮质激素）中，尤其是对于反复发作或出现激素抵抗的排斥反应、肾功能损害或伴自身免疫性疾病的患儿[77]。但对于MPA 类药物的剂量，目前尚缺乏足够的中国患儿数据帮助确定。美国肝病协会（American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD）和AST 发表的儿童肝移植长期管理临床实践指南建议的MMF 使用剂量为600 mg/m2，每12 h 1 次[76]。对于EC-MPS，有文献推荐儿童肾移植受者的使用剂量为400 mg/m2，每12 h 1 次[78]。对于儿童肝移植受者，有文献认为应根据体重来确定MMF 的使用剂量，并建议MMF 的使用剂量为10 ～15 mg/kg，每12 h 1 次，最大日剂量＜2.0 g[79-80]。

建议8：中国儿童肝移植受者尚无明确的MPA 类药物推荐剂量，建议根据受者个体情况进行调整。

4 MPA 类药物在肾移植受者中的应用

早在2009 年，改善全球肾病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）已推荐将MPA 类药物作为一线抗增殖类药物用于肾移植受者初始和维持免疫抑制治疗，用于降低AR 发生风险和延长移植物与受者的生存期[81]。目前，MPA 联合CNI 和糖皮质激素的三联免疫抑制方案是肾移植受者普遍采用的初始和维持治疗方案，已被多部指南推荐为成人或儿童肾移植受者的免疫抑制标准方案[7,82-84]。

4.1 肾移植术后早期MPA 类药物的应用

MPA 类药物的早期足量暴露对于预防肾移植受者AR 至关重要[85]。肾移植受者使用MMF 和EC-MPS 的推荐口服剂量在药品说明书中分别为1.0 g 和720 mg，每12 h 1 次[13]。但亚洲人体重、体表面积及基因多态性等与欧美人群不同，使得其对于药物的耐受性存在差异，尤其是感染和骨髓抑制的发生率较高。研究发现，适合亚洲人的MMF 使用日剂量与高加索人或非裔美国人相比，应降低20%～46%[86]。结合中国指南如《器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范（2019 版）》[7]、《中国肾移植受者免疫抑制治疗指南（2016 版）》[83]建议，肾移植受者应于术前12 h 或移植术后24 h 内开始口服MPA类药物，建议MMF 和EC-MPS 的起始剂量分别为每次0.75 ～1.0 g 和540 ～720 mg，每12 h 1 次。可根据受者个体差异如体重或免疫风险确定起始剂量，结合临床表现或MPA-AUC 调整剂量以确保MPA 的早期足量暴露。但目前MPA 类药物足量的标准尚不统一，全球多中心随机对照试验（Symphony 研究）中MMF 的使用剂量为2.0 g/d[87-88]；我国有研究将MMF 使用剂量≥1.5 g/d 设为足量[89]。另外有学者认为应根据MPA 类药物的血药浓度来判断是否足量，我国的一项纳入183 例接受活体供肾的肾移植受者的研究显示，术后早期（1个月内）MPA-AUC ＞40 mg·h/L 的受者均未发生AR，而MPA-AUC 低于40 mg·h/L 的受者发生了8 例次的AR[90]。这一结果和APOMYGRE（临床试验中心注册号：NCT00199667）研究中MPA-AUC 靶目标达到40 mg·h/L以上可使移植后1 年内AR 发生率降低的结果相似[91]。

肾移植术后移植物功能延迟恢复（delayed graft function, DGF）是影响移植物存活的风险因素[92]，亦可能影响MPA 的暴露量。Van Gelder 等[93]的研究中，MMF 的起始剂量为2.0 g/d，并根据MPA-AUC 进行剂量调整；结果发现发生DGF 受者第3 天、第10 天、1个月内MPA 校正剂量后的暴露量较未发生DGF 受者低，12 个月内活检证实的急性排斥反应（biopsy-proven acute rejection, BPAR）的发生率更高（21.4%比13.8%）。Van Gelder 等[93]认为，鉴于DGF 受者MPA 暴露量降低且BPAR 发生风险增加，使用高剂量MMF 可能可以改善受者预后，但需要警惕不良反应的发生。而DGF 影响MPA 暴露量的可能机制在于，eGFR 下降时肾脏对MPAG 的清除率也会下降，血MPAG 浓度升高，与MPA竞争性结合白蛋白，导致结合白蛋白的MPA 减少，游离MPA 升高。但由于总MPA-AUC 是下降的，而总AUC 和AR 相关性更强，最终导致了BPAR 发生率上升。西安交通大学第一附属医院的前瞻性临床研究结果显示，低暴露环孢素A+标准剂量EC-MPS（1 440 mg/d）和ATG 对发生DGF 的肾移植受者安全有效[94]。因此，MPA 的稳定、足量暴露有助于降低CNI 的使用剂量及减少其导致的肾损伤，有利于肾功能恢复。

建议9：应于肾移植术前12 h 或移植术后24 h 内开始口服MPA 类药物，建议MMF 和EC-MPS 的起始剂量分别为每次0.75 ～1.0 g 和540 ～720 mg，每12 h 1次。可根据受者个体差异如体重或免疫风险确定起始剂量，并结合临床表现或MPA-AUC 调整剂量以确保MPA的早期足量暴露。

建议10：DGF 可能会影响MPA 的暴露量，建议根据临床表现或MPA-AUC 调整剂量并注意不良反应。

4.2 肾移植术后中晚期MPA 类药物的应用

肾移植受者和移植肾长期存活的可控风险因素包括：免疫抑制不足引起的供者特异性抗体（donor specific antibody, DSA）相关抗体介导的排斥反应（antibodymediated rejection, AMR）和免疫抑制过度导致的相关不良反应[95]。肾移植受者的免疫维持治疗需要个体化，并结合受者免疫状态和合并症等进行调整。

MPA 类药物对代谢综合征无明显影响，且无明显肾毒性。足量MPA 类药物联合适当低剂量CNI 和糖皮质激素的三联免疫方案能更好地平衡疗效与安全性。代谢病（高血压、糖尿病、高脂血症和肥胖）是心血管疾病发生的危险因素，而肾移植术后代谢综合征的发生率在25.7%～34.6%[96-97]。研究显示，相较于术后接受依维莫司和小剂量环孢素A 联合方案的受者，使用CNI 和MMF 为基础免疫抑制方案受者术后发生高血压和高脂血症的风险降低[98]。使用环孢素A 联合MPA 类药物则与肾移植术后新发糖尿病发生风险降低相关[98]。Symphony研究结果显示，相较于足量MMF（2.0 g/d）联合标准剂量CNI 或mTORi，足量MMF 联合低剂量CNI 和糖皮质激素的免疫抑制方案能更好地保护肾功能、降低排斥反应发生率、降低血压并减少降脂药的使用[87-88]。国内学者的研究发现，相较于MMF常规剂量组（日剂量≥1.5 g），MMF 低剂量组［日剂量在0.5 ～1.0 g（含1.0 g）］和超小剂量组［日剂量在0 ～0.5 g（含0.5 g）］的移植肾病理学改变（如慢性间质纤维化/肾小管萎缩、动脉透明样变性、局灶节段性肾小球硬化、条索状纤维化和慢性移植肾肾病等）的发生率明显高于MMF 常规剂量组，且长期随访中移植肾的存活率明显低于常规剂量组[89]。

AMR 是影响移植肾长期存活的主要因素，且与DSA 的生成密切相关。基础免疫抑制不足是新生DSA产生的主要原因之一，MPA 类药物能抑制T、B 淋巴细胞活化增殖，从而抑制DSA 生成。研究显示，术后立即使用MMF 可使形成DSA 的肾移植受者比例降低至8.3%，明显低于术后不使用MMF 组的20.0%和术后1 年后加用MMF 的17.2%[99]；另有研究表明，移植后MPA 的谷浓度＜1.3 mg/L 与DSA 形成相关[100]。

肾移植受者术后1 年内CNI 肾毒性的发生率可达24%[101]；且发生率会随时间推移而升高，10 年内可升至60.8%[102]。研究发现，CNI 浓度上升与肾移植受者eGFR下降相关，而增加MPA 剂量则可以改善eGFR[103]。MPA除可通过降低CNI 用药剂量降低肾毒性发生风险外，还具有独立的肾保护机制[104]。即可以通过抑制炎症细胞的迁移和募集、减少肌成纤维细胞浸润和胶原聚集、抗动脉粥样硬化等减少肾小动脉玻璃样变和系膜基质沉积、防止间质纤维化和肾小球硬化[63-64]。一项前瞻性队列研究（TranCept）表明，在肾移植术后出现慢性肾功能损伤的受者中，MMF ≥1.0 g/d 与更好的eGFR 结局相关，高剂量MMF（接近2.0 g/d）与低剂量CNI 联用能更好地改善肾功能[105]。潘国政等[106]的研究结果显示，相较于接受MMF 1.0 g/d 联合标准剂量CNI 免疫抑制方案的移植受者，采用MMF 1.5 g/d 联合低剂量他克莫司免疫抑制方案移植受者的eGFR 明显升高（P＜0.05），血肌酐下降也更为明显（P＜0.05）。一项针对首次肾移植受者持续18 年的随访研究结果显示，相较于他克莫司+西罗莫司组和环孢素A+西罗莫司免疫抑制方案组，他克莫司+MMF 组的BPAR 发生率较低（P＝0.05）、eGFR 更高（P＜0.008）、因肿瘤导致移植肾带功死亡的发生率更低（P＝0.003）；提示MMF 联合他克莫司和糖皮质激素的免疫抑制方案应是肾移植受者维持性免疫抑制治疗的方案标准[107]。

建议11：MPA 类药物对代谢综合征无明显影响，且无明显肾毒性。MPA 类药物联合适当剂量的CNI 和糖皮质激素的三联免疫抑制方案能更好地平衡疗效与安全性，建议将其作为肾移植受者的首选维持免疫方案。建议MMF 和EC-MPS 的日剂量分别为1.0 ～1.5 g 和720 ～1 080 mg，可根据临床表现或免疫风险进行调整。

建议12：对于AMR 的防治，足够的免疫抑制强度至关重要。MPA 类药物通过抑制B 细胞增殖进而抑制包含DSA 在内的抗体生成，因此足量的MPA 暴露是必须的，并建议关注受者的免疫状态及耐受性。

建议13：当慢性移植物肾损伤考虑为慢性CNI 肾毒性导致时，建议在降低CNI 用量时适当增加无肾毒性药物（MPA/mTORi）用量以预防排斥反应。

4.3 儿童肾移植受者MPA 类药物的使用

儿童群体（≥1 且＜18 岁）MPA 类药物的药物代谢动力学变异度极大，且和年龄相关[108]。MMF 日本说明书所推荐的儿童肾移植受者口服剂量为每次300 ～600 mg/m2，每12 h 1 次，最大剂量为2.0 g/d （https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/450045_3999017B1025_1_12）。对于EC-MPS，美国说明书建议≥5 岁且术后至少6 个月患儿的使用剂量为400 mg/m2，每12 h 1 次（最大剂量720 mg，每12 h 1次）；体表面积＜1.19 m2儿童受者的剂量无法采用现有片剂或胶囊剂量准确给药（https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/050791s035lbl.pdf）。此外，儿童使用MPA 类药物时，需要考虑结合免疫特征、淋巴细胞数量变化以及对药物的耐受性等因素，调整药物剂量。

目前中国儿童肾移植受者中有关MPA 使用剂量的循证医学证据十分有限，既往研究中主要采用固定剂量或根据AUC 调整剂量。张鲁予等[109]的研究中，MMF 和ECMPS 的使用剂量分别为每日25 mg/kg 和18 mg/kg，分2次使用，维持MPA-AUC 在40 ～70 mg·h/L；而华中科技大学同济医学院附属同济医院、浙江大学医学院附属第一医院所用MMF 的起始剂量均为每日600 mg/m2[110-111]；海军军医大学第一附属医院的研究中，EC-MPS 的使用剂量为200 mg/m2，每12 h 1 次[112]。

建议14：对于中国儿童肾移植受者，尚无明确的MPA 类药物推荐剂量。建议根据受者年龄、体表面积、体重、MPA 的血药浓度及受者的耐受性进行剂量调整，并注意淋巴细胞数量的变化。

5 MPA 类药物的治疗药物监测

5.1 MPA 类药物进行治疗药物监测的必要性

MPA 类药物个体间的药物代谢动力学差异较大。研究发现，服用固定剂量MMF 时，不同受者的MPA 暴露量可相差10 倍[15]。个体间药物代谢动力学的差异和药物代谢酶、转运体、药效酶基因多态性有关[6]。而且MPA 类药物和多种合并用药都有相互作用，如抗酸药和质子泵抑制剂可降低MPA 的暴露量；环孢素A 可使MPA 暴露量降低30%～50%；他克莫司不会改变MPA的暴露量，但MPA 可使他克莫司的AUC 增加约20%；利福平可使MPA-AUC 下降70%等。因此这些合并药发生改变时，应调整MPA 类药物的剂量[13]。另外移植术后时间、低蛋白血症、肾功能、人种、体重、性别、年龄等都可能会影响MPA 的暴露量[113]。

MPA 的血药浓度和是否发生排斥反应相关[114-116]。FDCC 和CLEAR 两项临床试验均证实，术后第3 天或第5 天的MPA-AUC ≥30 mg·h/L 与AR 发生率的降低密切相关[115,117]。CEASER 研究显示，术后第7 天的MPAAUC 水平是1 年后AR 发生的预测因素[116]。另有研究显示，MPA C0每增加1.0 mg/L，将增加贫血、白细胞减少、MMF 相关腹泻、病毒感染等多项不良反应的风险[38]。四川大学华西医院的研究也显示，相比固定剂量组，根据MPA 血药浓度调整剂量的个体化治疗组受者的感染发生率显著降低（31.7%比16.8%，P＝0.018）[90]。

目前，MPA 类药物治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）罗马共识[118]、《中国肾移植受者免疫抑制治疗指南（2016 版）》[83]及《器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范（2019 版）》[7]均建议监测移植受者MPA 血药浓度，以指导个体化用药。

建议15：MPA 类药物个体间的药物代谢动力学差异大，影响因素多。肾移植受者的MPA 暴露量与排斥反应和相关不良反应有密切关系，可根据MPA-AUC 进行MPA 类药物的剂量调整。

5.2 MPA 类药物进行治疗药物监测的目标范围

一项随机、双盲、多中心临床试验结果显示，当MPA-AUC 在30 ～60 mg·h/L 时，能够在降低AR 发生率的同时降低不良反应发生率[120]；当MPA-AUC ＜30 mg·h/L 时，术后3 个月内有79%的肾移植受者发生了AR[85]；当MPA-AUC ＞60 mg·h/L 时，AR 发生率未能进一步降低[120]。罗马共识[118]及《中国肾移植免疫抑制治疗指南（2016 版）》[83]均推荐将MPA-AUC 控制在30 ～60 mg·h/L。对于长期稳定的移植受者，目前暂无明确的MPA-AUC 推荐范围，但多数研究建议将MPAAUC 维持在30 ～60 mg·h/L[121-122]。

值得注意的是，MPA-AUC 30～60 mg·h/L为高效液相色谱（high performance liquid chromatography, HPLC）法检测血浆MPA浓度得出的结果[123]；而目前国内常用酶增强免疫分析法（enzyme multiplied immunoassay technique, EMIT）检测MPA血药浓度。EMIT法采用商业化仪器及试剂检测，用于批量操作时更加方便、快速，临床使用广泛，但与HPLC相比，EMIT所测出的MPA浓度会比HPLC高出24%～35%，特异性较差[124]。王长希等[125]的研究发现，EMIT和HPLC特定时间点的浓度换算公式为MPAEMIT＝0.392 6+1.112 1×MPAHPLC，AUC换算公式为AUCEMIT＝4.791 1+1.092 9×AUCHPLC；EMTI法测出的单个时间点浓度和AUC分别比HPLC法高29.0%和19.4%。也有文献提出，使用EMIT法时，AUC应提高至37～70 mg·h/L[126]。

建议16：建议将肾移植受者的MPA-AUC 维持在30 ～60 mg·h/L（HPLC 法）的参考范围内。

5.3 MPA 类药物进行治疗药物检测的方法和频率

鉴于目前国内移植中心开展MPA 类药物TDM 的现状，建议有条件的移植中心对MPA 血药浓度进行监测，尤其是对于罗马共识[118]中提到的MPA 类药物TDM 目标人群，如采用二联免疫抑制治疗，接受CNI 减量、换药或撤药方案的肾移植受者。此外，有高排斥风险，出现DGF、消化道/肝/肾功能改变，存在囊性纤维化，影响MPA 暴露量的合并用药发生改变时，对于依从性差的移植受者更应严密监测MPA 血药浓度。

对于肾移植受者的MPA 监测频率，罗马共识[118]推荐在移植术后1 周时进行第1 次检测，术后1 个月内每周检测1 次，第2、第3 个月每月检测1 次，第4 ～12个月内每3 个月检测1 次，术后1 年后根据病情需要进行检测。但结合国内开展MPA TDM 的现状和可行性，建议肾移植受者术后1 周应进行1 次TDM，调整剂量后再监测1 次，当血药浓度稳定后1 年内可酌情监测1 ～2 次。当免疫抑制方案或者其他影响MPA 暴露量的药物发生改变、排斥风险增加、出现MPA 类药物相关不良反应时进行TDM。

MPA-AUC 的估算方法包括全时分析、单点采样和有限采样法（limited sampling strategy, LSS）3 大类。其中，0 ～12 h 的MPA 全时分析（AUC0～12h）虽然是最准确的，但由于采样时间点多，临床实用性较差[127]；而单点采样法不能准确估算MPA-AUC。因此目前临床上LSS 应用较为普遍，检测某几个时间点的MPA 血药浓度，再通过贝叶斯方程或多元回归分析方法对AUC0～12h进行估算，不仅可以减少采样时间点，减轻受者痛苦，还可缩短检测时间，临床可行性更高[127]。贝叶斯估算方程通过前期对群体药代动力学分析获得，不仅具有采样点更灵活、结果更准确的优势，还能得出药物剂量与AUC间的关系，并据此指导剂量的调整[128]。如果可以针对不同剂型的药物建立起针对中国人群的群体药物代谢动力学模型，则可以实现消除人种差异，并获得更精准的结果以指导临床。

目前已有多种MPA-AUC的简化计算公式[129]，但由于人种可能对MPA-AUC产生影响，还需要使用经过中国移植受者验证的、更符合中国人群特点的简化公式。我国各中心采用的检测时间点和简化公式尚不统一。《器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范（2019版）》[7]建议使用MMF肾移植受者MPAAUC的监测时间为次日清晨服药前30 min（C0）、服药后0.5 h（C0.5）及服药后2 h（C2）。部分中心采用FDCC研究[130]中使用的计算公式为AUC0～12h＝11.34+3.1×C0+1.102×C0.5+1.909×C2（联合环孢素A）；AUC0～12h＝7.75+6.49×C0+0.76×C0.5+2.43×C2（联合他克莫司）（r2＝0.862）。此外，鉴于不同剂型MMF之间以及MMF和EC-MPS间的药物代谢动力学不同，服用MMF胶囊得出的计算公式不适用于片剂或EC-MPS[131]。与其他MPA类药物不同，EC-MPS可能需要采用更长的监测时间和更多的采样时间点[6]。浙江大学医学院附属第一医院研究得出的服用ECMPS时的MPA-AUC计算公式为AUC0～12h＝15.09+1.05×C1.5+1.8×C4+4.18×C6（3点法，r2＝0.902）或10.44+0.7×C1+1.22×C2+1.75×C4+4.36×C6（4点法，r2＝0.941）[132]。

肝移植受者的MPA 类药物TDM 的数据有限，MPA暴露量和AR 的关系尚未明确。指南和共识未对肝移植的治疗窗给出明确规定，但临床研究中多以MPA-AUC在30 ～60 mg·h/L、MPA C0在1.0 ～3.5 mg/L 为标准范围[113,133]。罗马共识[118]建议联用CNI 时MPA 的谷浓度应＞1.5 mg/L，需要监测的人群有：移植肝功能急性或慢性恶化，肾脏、肝脏或肠道功能出现变化，血清白蛋白水平明显变化，联用的CNI 类型或剂量出现变化，初始无CNI 的免疫抑制方案或MPA 单药使用，其他和MPA 相互作用的合并用药改变的受者。

建议17：建议肾移植受者有条件时应进行MPA 类药物的TDM。肾移植受者术后1 周时应进行1 次TDM，调整剂量后再检测1 次，当血药浓度稳定后1 年内可酌情检测1 ～2 次。当调整免疫抑制剂、与MPA 有相互作用的药物发生改变、排斥风险增加、出现MPA 类药物相关不良反应时进行TDM。

建议18：目前有限采样法是临床可行性较高的MPA-AUC 监测方法。建议采用适合中国人群的、经过中国人群验证的MPA-AUC 简化计算公式。服用MMF的移植受者可以使用经过中国人群验证的“三点法”［服药前30 min（C0）、服药后0.5 h（C0.5）和服药后2 h（C2）］公式。

6 不同MPA 类药物间的选择和替换

如前所述，目前应用于临床的MPA 类药物主要有MMF 和MPS 两类，但国内不同品牌的MMF 有近60 种。根据第七批全国药品集中采购中选结果（https://www.smpaa.cn/gjsdcg/2022/07/18/10823.shtml），已有6 家药企6 个品规的MMF 被列为集中采购品种，移植受者无疑会面临不同MPA 类药物之间相互替换及部分移植受者需要使用集中采购中标品种的问题。随之而来的，是业者对于如何在替换药物时保障移植受者用药安全与有效性的担忧。为此，国家组织药品联合采购办公室发布的《关于执行第七批国家组织药品集中采购中选结果的工作提示（2）》明确指出“对于有特殊用药需要（如器官移植类）的药品将不受采购限制，药品使用有序过渡，防止一刀切”（https://www.smpaa.cn/xxgk/gggs/2022/11/11/11186.shtml）。中国药师协会以及广东、湖北、河南、辽宁、山东及西北五省等出台的多份专家共识或建议也都提出了针对不同品规同种药物间的替换建议，如应充分考虑受者依从性，保留中选品种对应的原研药品或参比制剂，避免“一刀切”等[134-140]。

为能最大限度地保障移植受者使用不同MPA 类药物时的安全性和可靠性，在严格遵行国家政策的前提下，本共识提出如下相关指导原则：

6.1 不同MPA 类药物间非必须不替换

不同种类MPA 类药物如MMF 和EC-MPS 的药物代谢动力学不同，相互替换可能带来治疗效果和安全性隐患。EC-MPS 说明书中明确指出，没有移植医生的指导，两者不能相互替换[13]。而其他通过了生物等效性（bioequivalence, BE）试验的MPA 类药物，在上市时尚缺乏临床疗效及安全性数据，替换更应谨慎。

第一，BE 不等于临床治疗等效。BE 试验是实验室基础上的“等效”，即比较仿制药与其参比制剂在经过严格筛选的健康受试者体内的药物代谢动力学参数，即AUC、药物最大浓度（Cmax）等。但移植受者情况相对复杂，其疾病状态、基础疾病、合并用药、饮食和伴有的高危因素等均可影响MPA 在体内的暴露量[15]。此外，儿童移植受者免疫抑制剂的药物代谢动力学特征也与成人不同，而健康受试者的BE 试验通常不会考虑这些因素[141]。因此，BE 试验结果尚不能代表临床上真实的治疗效果。

第二，MPA 类药物属于窄治疗指数（narrow therapeutic index, NTI）药物。在美国临床药学学会的《治疗替换指南2022》、加拿大的Drug Bank 数据库、我国2020 年出版的《窄治疗指数药物文献汇编》及由中国学者整理出的123 种NTI 药物目录里均包含MPA[142-146]。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）网站上的官方文件中MPA 类药物的治疗指数为2，也应被认为是NTI 药物[147]。这类药物的用药剂量或血药浓度出现微小差异就可能导致严重治疗失败和/或严重不良反应（危及生命或持续的严重伤残），FDA 建议对仿制NTI 药物建立更严格的质量标准和BE 试验标准来确保其安全和有效[148]。目前FDA 发布的《以药物动力学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》[149]和我国国家药品监督管理局药品审评中心发布的《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》[150]对仿制NTI 药物BE 试验AUC、Cmax的90% CI 要求都为80.00%～125.00%；低于世界卫生组织（World Health Organization, WHO）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）、海湾阿拉伯国家合作委员会（Gulf Cooperation Council, GCC）和《中国药典》要求的90.00%～111.11%[151-155]。但美国对MMF 类药物的含量标准要求更为严格，为94.0%～105.0%[156]，中国标准为90.0%～110.0%[157]。有研究者认为在进行NTI 药物评审时，不仅要考虑药物代谢动力学研究，更要考虑进行有效性和安全性对比研究[158]。

第三，非必须不替换有助于移植受者的用药安全。这里的“必须”是指供应中断导致移植受者无法延续使用同一种免疫抑制剂而进行的替换。美国临床药学学会认为，对免疫抑制剂等NTI 药物的替换可能无法获得优化，不建议替换[146]。对美国药师的调查结果显示，认为仿制NTI 药物“可能安全”和“可能有效”的药师分别为53%和64%，信心明显不足[159]。国内一项针对业内人士的调查结果显示，担心仿制药质量不稳定、疗效不佳和不良反应多的业内人士比例分别为71%、65%和43%[160]。此外，AST、国际心肺移植协会（International Society for Heart and Lung Transplantation,ISHLT）、欧洲器官移植协会（European Society for Organ Transplantation, ESOT），KDIGO 等，对于不同免疫抑制剂的替换，也均持谨慎态度[81,161-163]。

建议19：鉴于不同MPA 类药物之间在药物代谢动力学/药物效应动力学及临床疗效方面的差异和移植受者的特殊性，建议初始确定所用药物后，非必须不替换。

6.2 不同MPA 类药物间替换时的注意事项

对移植受者，维持使用同一种MPA 类药物是不二之选。假如出于供应、经济等因素考量，需要替换其他MPA 类药物，应尽量选用经过临床证实安全、有效的MPA 类药物，并做到知情同意，同时应加强用药教育、血药浓度监测，密切观察替换后的疗效与安全性。

对于长期稳定应用同一种MPA 类药物的受者，机体已经达到免疫平衡状态，替换药物后可能会因为药物代谢动力学变化而打破免疫稳态，继而引起排斥反应的发生，且长期稳定的受者已经对所用药物产生了充分信任，换为另一种药物后会影响移植受者对药物的依从性，进而影响受者的临床结局。术后早期的药物替换导致排斥反应发生的可能性最大，因此ESOT 建议如果必须使用其他药物，最好在移植时确定，进而在住院期间达到药物暴露稳态[162]。加拿大移植协会建议临床医生警惕潜在的药品变更，移植中心应保存所有受者包括免疫抑制剂在内的准确和最新用药记录，收集药物的有效性和安全性数据，增加受者随访频率，并监测替换后的药物浓度，以确保足够的免疫抑制强度[141,162]。因此，共识专家组呼吁在我国建立仿制免疫抑制剂的疗效及安全性数据规范和标准，并制订同类免疫抑制剂使用及替换的指导原则。

建议20：在选择MPA 类药物时，应确保长期疗效和安全性；出现临床问题时，应在移植医生监测下进行个体化调整。建议选用有移植受者应用的疗效和安全性数据并经过临床验证的MPA 类药物。

建议21：开具处方时，应告知移植受者所处方免疫抑制剂的名称（化学名和商品名），以确保其所用药物的一致性。需要替换MPA 类药物时，应和受者进行充分沟通并告知可能风险。

建议22：建议在不同MPA 类药物替换过程中适当增加随访频率、密切监测MPA 类药物的血药浓度，确保疗效和安全性。

建议23：目前不同MPA 类药物均尚未在儿童中进行BE 试验，建议儿童移植受者尽可能选用成熟的经过临床验证的MPA 类药物。

总之，免疫抑制的长期优化管理是器官移植术后治疗的关键，应充分评估受者全身状况及免疫状态，科学、合理且个体化地制订免疫抑制方案。MPA 类药物作为肝、肾移植受者的一线基础免疫抑制剂，延长了移植物和受者的生存期，改善了肝、肾移植受者的生活质量，具有较好的安全性，更为并发肾功能不全、术后代谢病等的移植受者提供了优效的免疫抑制方案。MMF 和EC-MPS间存在吸收部位和生物利用度及达峰时间等不同；虽有少部分MMF 进行了健康受试者BE 试验，但由于移植受者和健康人群的疾病状态和合并用药等存在不同，且BE 不等同于临床等效性，还缺乏不同MPA 类药物间的临床等效性研究。因此，使用未经临床验证的MPA 类药物可能会影响移植受者的安全和移植物的长期存活。故不建议不同MPA 类药物间的非必要替换。选择MPA 类药物时，应综合考虑移植受者的实际临床治疗需求，药物可及性及受者用药依从性。需替换为其他MPA 时，应充分评估受者免疫状况和依从性，全面、审慎考虑可行性，制定严谨、科学的调整方案并及时调整联用的其他免疫抑制剂等，同时在用药期间应进行全面、细致、动态的药物疗效及安全性监测。

共识顾问：

郑树森浙江大学医学院附属第一医院

樊嘉复旦大学附属中山医院

蔡端复旦大学附属华山医院

共识组长：

薛武军西安交通大学第一附属医院

徐骁浙江大学医学院

黄仲义上海市静安区中心医院

共识专家（按照姓氏拼音排序）

陈刚华中科技大学同济医学院附属同济医院

陈劲松东部战区总医院

陈志东上海交通大学医学院附属第六人民医院